Včasná detekce rakoviny plic u vysoce rizikových jedinců (MILD)

Předběžné výsledky pilotní studie o časné detekci rakoviny plic pomocí spirálního CT a PET zahájené v Miláně v roce 2000 a zveřejněné v Lancet v roce 2003 ukázaly pozitivní výsledek, který potvrdil zásadní bezpečnost spirálního CT a vysoký podíl (95 %) kompletní resekce a onemocnění stadia I (77 %). Výsledky po šesti letech však odhalily jiný obrázek, přičemž od třetího do pátého roku byl zjištěn rostoucí počet pokročilých karcinomů plic a žádný důkaz o významném snížení úmrtnosti na karcinom plic každoročním CT sledováním naší kohorty těžkých kuřáků . Tato data byla potvrzena metaanalýzou, kterou provedli dva starší epidemiologové z Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Peter Bach a Colin Begg, ze tří souběžných studií jednoramenných studií: IEO/INT, Mayo Clinic a Lee Moffitt Cancer Center. Taková metaanalýza prokázala, že roční CT zvyšuje 3-4krát počet detekovaných karcinomů plic, ale nesnižuje výskyt pokročilého a potenciálně letálního onemocnění. Tyto údaje posilují platnost plánu pokračovat v klinickém výzkumu časné detekce rakoviny plic randomizovanou kontrolovanou studií v roce 2005. Ve skutečnosti existuje v mezinárodní vědecké komunitě naprostá shoda, že nekontrolované pozorovací studie nebudou schopny poskytnout další poznatky v této oblasti. Pouze velká randomizovaná kontrolovaná klinická studie snad poskytne přesvědčivé důkazy o velikosti přínosu dosažitelného programy včasné detekce se spirálním CT u silných kuřáků.

V roce 2005 s podporou AIRC (Italské asociace pro výzkum rakoviny) a ministerstva zdravotnictví zahájili vyšetřovatelé novou randomizovanou kontrolovanou studii INT (Národní institut nádorů) s názvem Multicentrická italská studie detekce plic (MILD), která kombinuje odvykání kouření. s včasnou diagnózou a biologickým posouzením individuálního rizika rakoviny plic.

Původním cílem v INT bylo do konce roku 2008 získat 10 000 subjektů z 10 různých italských center. Tento úkol se ukázal jako neproveditelný z řady důvodů, včetně nedostatku dostupných institucí s dostatečnými zkušenostmi a logistickým zázemím pro provádění rozsáhlých dlouhodobých zkoušek a silné kampaně v médiích ve prospěch programů včasné detekce, která způsobila randomizaci v kontrolní větvi nepřijatelné pro velkou část dobrovolníků. Ve skutečnosti, navzdory formální spolupráci Istituto Superiore di Sanità (ISS Řím), podepsané v únoru 2006, a přijetí protokolu etickou komisí mnoha italských center, pouze dvě další instituce zahájily aktivní akruální činnost do července 2007.

V důsledku toho se INT rozhodl zvýšit svůj cíl pro studii MILD na 4000 subjektů s cílem připojit se k dalším dvěma italským randomizovaným studiím (DANTE a ITALUNG) a poskytnout silnou italskou metaanalýzu alespoň 10 000 subjektů, které by mohly být v budoucnu porovnány se dvěma velkými probíhajícími randomizovanými studiemi, studií NCI ve Spojených státech a studií Nelson v severní Evropě (Nizozemí, Belgie, Dánsko), poskytující souběžná data o populaci v jižní Evropě.

Studie MILD rekrutuje subjekty randomizované do 2 skupin: kontrolní skupina podstoupí program primární prevence s vyhodnocením plicních funkčních testů a skupina periodické spirální CT spojené s primární prevencí a vyhodnocením plicních funkčních testů. Poslední z nich je randomizována do dvou ramen: CT s nízkou dávkou ročně vs. CT každé 2 roky. Komplexní design studie MILD poprvé kombinuje primární prevenci s včasnou detekcí a profilováním molekulárního rizika, což představuje inovativní výzkum proti rakovině plic.

Vyšetřovatelé rekrutovali dobrovolníky prostřednictvím novinové a televizní kampaně, která poskytla informace o designu studie a kritériích způsobilosti. Účastníci byli požádáni, aby podepsali písemný informovaný souhlas s randomizací v jedné ze dvou skupin. Po příjezdu dostaly subjekty dotazník, který vyplnily a vrátily před odchodem ze střediska. Obsahuje stručnou osobní a rodinnou anamnézu, podrobnosti o kouření a informace o pokusech a pomoci přestat kouřit. Každému subjektu se odebírá vzorek krve na začátku a každé dva roky následného sledování. Při každé příležitosti se provádí základní spirometrie.

Randomizace:

• Protokol kontrolní skupiny Kontrolní skupina podstoupila program primární prevence s vyhodnocením testu funkce plic a odběrem krve. Každý účastník je každoročně kontaktován, aby shromáždil relevantní údaje o zdravotním stavu, přijetí do nemocnice a diagnóze nebo léčbě jakéhokoli souběžného onemocnění, se zvláštním důrazem na respirační poruchy a intervalové rakoviny. Databáze studie je aktualizována v reálném čase o všechny tyto informace.
• Protokol skupiny CT skenování Základní a roční spirální CT s jedním řezem se provádějí bez kontrastní látky, s protokolem nízké dávky a rekonstrukcí pomocí plicního algoritmu po 1 a 5 mm. CT skener má 16 řezů. Efektivní dávka záření je ekvivalentní 1,54 mSv (miliSievert). Vyšetření jsou nezávisle hlášena dvěma radiology během 6 dnů, na vyhrazené pracovní stanici a standardních plicních a mediastinálních oknech a rekonstrukci maximálního projekce vizuálního rozlišení, pro testování variability mezi pozorovateli. Je použit sofistikovaný algoritmus pro objemovou rekonstrukci a software CAD (Computer-Aided Detection). Vyšetřovatelé považují kalcifikované uzliny nebo léze o maximálním průměru 5 mm (měřeno na plicním okně) za nepodezřelé a naplánují opakování nízkodávkového CT na příští rok podle protokolu. Spirální CT tenkého řezu omezené na oblast zájmu a další vyšetření pro posouzení růstu jsou dokončena do 3 měsíců od výchozího CT v každém případě nekalcifikované léze větší než 5 mm. Nekalcifikované léze o velikosti 7 mm nebo větší jsou testovány fluor-18-značeným fluorodeoxyglukózovým PET (pozitronová emisní tomografie) a výpočtem standardizované hodnoty vychytávání. U každého pacienta je metabolická aktivita plicního uzlu hodnocena pomocí standardizovaných hodnot vychytávání, měřených s oblastmi zájmu manuálně nakreslenými kolem uzliny na transaxiálních snímcích.

Vzorek krve a odběr plazmy U obou skupin je při prvním hodnocení odebrán vzorek periferní krve. Pět alikvotů po 1 mililitru plné krve se zmrazí na -80 °C.

Cílem biomarkerové a proteomické analýzy a hodnocení individuálního genetického rizika rakoviny plic je posoudit, zda tato analýza dokáže identifikovat jedince s vyšším rizikem rakoviny, zlepšit senzitivitu a specifičnost zobrazovacích technik, jako je nízkodávkové CT vyšetření a PET vyšetření, nebo oboje. Tým výzkumných sester, manažer dat a koordinátor studie udržovali nepřetržitý kontakt se zapsanými dobrovolníky, aby bylo zaručeno odpovídající sledování. Každý účastník je odvolán nejméně dvakrát ročně, aby shromáždil relevantní údaje o zdravotním stavu, přijetí do nemocnice a diagnóze nebo léčbě jakéhokoli souběžného onemocnění, se zvláštním důrazem na respirační poruchy a intervalové rakoviny. Databáze studie je aktualizována v reálném čase o všechny tyto informace.

V obou skupinách jsou funkční testy plic vyhodnocovány pomocí spirometru připojeného k počítači pro analýzu dat. Registrují se následující parametry: usilovná vitální kapacita (FVC), usilovný výdechový objem (FEV), množství vzduchu, které vydechnete, lze měřit za 1 sekundu (FEV1), usilovný výdechový průtok 25 % až 75 %, špičkový výdechový průtok (PEF ).

Lidé, kteří mají byť jen krátkou konzultaci se zdravotnickým pracovníkem, mají větší pravděpodobnost, že přestanou kouřit. Model ASK, ADVISE, ASSESS, ASSIST a ARRANGE byl vyvinut, aby pomohl zdravotníkům s jejich pacienty, kteří kouří. Lékař se pacienta při každé návštěvě ptá na jeho kouření; doporučuje pacientovi, aby přestal kouřit; posuzuje ochotu pacienta přestat; pomáhá pacientovi stanovením data, kdy má přestat kouřit, poskytuje svépomocné materiály a doporučuje použití náhradní nikotinové terapie (jako je nikotinová náplast); a zajišťuje následné návštěvy.

V současné době byly odebrány alikvoty vzorků krve a uloženy v tkáňové bance MILD, stejně jako vzorky rakoviny a zdravé tkáně ze všech chirurgicky resekovaných případů.

Silný závazek k biologickému výzkumu je posílen také rozšířením spektra studií souvisejících s MILD, které zahrnují proteomickou analýzu a analýzu mikročipů, a zahájením nové výzkumné iniciativy zaměřené na hodnocení role CHOPN (chronická obstrukční plicní nemoc) v plicích. vývoj rakoviny, se zvláštním zájmem o strukturální, morfologická a proteomická zánětlivá poškození související s rakovinou plic.