Tidig upptäckt av lungcancer hos individer med hög risk (MILD)

De preliminära resultaten av pilotstudien om tidig upptäckt av lungcancer med spiral-CT och PET som lanserades i Milano 2000 och publicerades i Lancet 2003 visade ett positivt resultat, vilket bekräftar den väsentliga säkerheten för spiral-CT och en hög andel (95 %) av fullständiga resektioner och stadium I sjukdom (77%). Resultaten efter sex år avslöjade dock en annan bild, med ett ökande antal avancerade lungcancersjukdomar som upptäckts från det tredje till det femte året, och inga tecken på signifikant minskning av dödligheten för lungcancer genom årlig CT-övervakning av vår kohort av storrökare . Dessa data bekräftades av en metaanalys utförd av två senior epidemiologer från Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Peter Bach och Colin Begg, av de tre samtidiga enarmade studierna: IEO/INT, Mayo Clinic och Lee Moffitt Cancer Center studier. En sådan metaanalys visade att årlig CT ökar med 3-4 gånger antalet upptäckta lungcancer men inte minskar förekomsten av avancerad och potentiellt dödlig sjukdom. Dessa data stärker giltigheten av planen att fortsätta klinisk forskning om tidig upptäckt av lungcancer genom en randomiserad kontrollerad studie 2005. Det finns faktiskt en överväldigande konsensus inom det internationella forskarsamhället att okontrollerade observationsstudier inte kommer att kunna ge ytterligare kunskap inom detta område. Endast stora randomiserade kontrollerade kliniska prövningar kommer förhoppningsvis att ge övertygande bevis på omfattningen av fördelen som kan uppnås genom tidiga upptäcktsprogram med spiral-CT hos storrökare.

År 2005, med stöd av AIRC (Italienska föreningen för cancerforskning) och hälsoministeriet, lanserade utredarna den nya INT (National Institute of Tumors) randomiserade kontrollerade studie, kallad Multicentric Italian Lung Detection Trial (MILD), som kombinerar rökavvänjning med tidig diagnos och biologisk bedömning av individuell risk för lungcancer.

Det ursprungliga målet vid INT var att rekrytera 10 000 försökspersoner från 10 olika italienska centra i slutet av 2008. Denna uppgift har visat sig vara omöjlig av ett antal skäl, inklusive bristen på tillgängliga institutioner med tillräcklig erfarenhet och logistiska faciliteter för att genomföra stora långsiktiga försök, och den starka kampanjen i media till förmån för program för tidig upptäckt, vilket har gjort randomiseringen i en kontrollarm som är oacceptabel för en stor andel frivilliga. Faktum är att trots det formella samarbetet mellan Istituto Superiore di Sanità (ISS Rom), som undertecknades i februari 2006, och godtagandet av protokollet av etikkommittén för många italienska centra, har bara två andra institutioner börjat aktivt ackumulera i juli 2007.

Som en konsekvens har INT beslutat att öka sitt mål för MILD-studien till 4 000 försökspersoner, i syfte att ansluta sig till de andra två italienska randomiserade studierna (DANTE och ITALUNG) för att ge en stark italiensk metaanalys av minst 10 000 försökspersoner, som i framtiden kan jämföras med de två stora pågående randomiserade studierna, NCI-studien i USA och Nelson-studien i norra Europa (Nederländerna, Belgien, Danmark), som ger samtidiga data om den sydeuropeiska befolkningen.

MILD-studien rekryterar försökspersoner som är randomiserade i 2 grupper: en kontrollgrupp genomgår ett program för primärprevention med utvärdering av lungfunktionstest och en grupp till periodisk spiral-CT i samband med primärprevention och utvärdering av lungfunktionstest. Den sista är randomiserad i två armar: årlig lågdos CT vs CT vartannat år. MILD-studiens omfattande design kombinerar för första gången primär prevention med tidig upptäckt och molekylär riskprofilering som representerar en innovativ forskning mot lungcancer.

Utredarna rekryterade volontärer genom en tidnings- och tv-kampanj, som gav information om studiens design och behörighetskriterier. Deltagarna ombads att underteckna skriftligt informerat samtycke till randomisering i en av de två grupperna. Vid ankomsten fick försökspersonerna ett frågeformulär som skulle fyllas i och returneras innan de lämnade centret. Den innehåller en kort personlig och familjehistoria, information om rökning och information om försök och hjälp att sluta röka. Ett blodprov tas från varje försöksperson vid baslinjen och vartannat år vid uppföljning. En grundläggande spirometri utförs vid varje tillfälle.

Randomisering:

• Kontrollgruppsprotokoll Kontrollgruppen genomgår ett program för primär prevention med utvärdering av lungfunktionstest och blodinsamling. Varje deltagare kontaktas årligen för att samla in relevant information om hälsotillstånd, sjukhusinläggning och diagnos eller behandling av någon samtidig sjukdom, med särskild tonvikt på andningsstörningar och intervallcancer. Studiedatabasen uppdateras i realtid med all sådan information.
• CT-skanningsgruppsprotokoll Baslinje och årlig spiral-CT i en skiva utförs utan kontrastmaterial, med ett lågdosprotokoll och rekonstruktion med lungalgoritm var 1:e och 5:e mm. CT-skannern är en 16 skiva. Effektiv stråldos motsvarar 1,54 mSv (milliSievert). Undersökningar rapporteras oberoende av två radiologer inom 6 dagar, på en dedikerad arbetsstation och standardfönster för lungor och mediastinum och rekonstruktion av maximal projektionsvisuell upplösning, för variabilitetstestning mellan observatörer. En sofistikerad algoritm för volymetrisk rekonstruktion och CAD-mjukvara (Computer-Aided Detection) används. Utredarna anser att förkalkade knölar eller lesioner med en maximal diameter på 5 mm (mätt på lungfönstret) inte är misstänkta och schemalägger upprepad lågdos CT nästa år, enligt protokollet. Spiral tunn-sektions-CT begränsad till området av intresse och ytterligare undersökningar för tillväxtbedömning slutförs inom 3 månader efter baslinje-CT i varje fall av icke-förkalkad lesion större än 5 mm. Icke förkalkade lesioner på 7 mm eller större testas med fluor-18-märkt fluordeoxiglukos PET (positronemissionstomografi) och beräkning av standardiserat upptagsvärde. För varje patient bedöms den metaboliska aktiviteten av lungknölen genom standardiserade upptagsvärden, mätta med intressanta områden manuellt ritade runt knölen på transaxiala bilder.

Blodprov och plasmainsamling I båda grupperna tas ett prov av perifert blod under den första utvärderingen. Fem alikvoter om 1 milliliter helblod fryses vid -80°C.

Syftet med biomarkör- och proteomanalys och utvärdering av individuell genetisk lungcancerrisk är att bedöma om denna analys kan identifiera individer med högre risk för cancer, förbättra känsligheten och specificiteten hos avbildningstekniker, såsom lågdos-CT-skanning och PET-skanning, eller båda. Ett team av forskningssjuksköterskor, en dataansvarig och studiekoordinatorn har haft kontinuerlig kontakt med de inskrivna volontärerna för att garantera en lämplig uppföljning. Varje deltagare återkallas minst två gånger om året för att samla in relevanta data om hälsotillstånd, sjukhusinläggning och diagnos eller behandling av någon samtidig sjukdom, med särskild tonvikt på andningsstörningar och intervallcancer. Studiedatabasen uppdateras i realtid med all sådan information.

I båda grupperna utvärderas lungfunktionstester med en spirometer kopplad till en dator för analys av data. Följande parametrar registreras: forcerad vitalkapacitet (FVC), forcerad utandningsvolym (FEV), mängden luft du andas ut kan mätas vid 1 sekund (FEV1), forcerat utandningsflöde 25 % till 75 %, toppexpiratoriskt flöde (PEF) ).

Människor som ens har en kort rådgivningssession med en sjukvårdspersonal är mer benägna att sluta röka. ASK, ADVISE, ASSESS, ASSIST och ARRANGE-modellen utvecklades för att hjälpa vårdpersonal med sina patienter som röker. Läkaren frågar patienten om deras rökstatus vid varje besök; råder patienten att sluta röka; bedömer patientens vilja att sluta; hjälper patienten genom att fastställa ett datum för att sluta röka, tillhandahåller självhjälpsmaterial och rekommenderar användning av nikotinersättningsterapi (som nikotinplåster); och ordnar uppföljningsbesök.

För närvarande har blodprovsalikvoter samlats in och lagrats i MILD-vävnadsbanken, liksom cancer- och friska vävnadsprover från alla kirurgiskt resekerade fall.

Det starka engagemanget för biologisk forskning har också förstärkts genom att utöka spektrumet av MILD-relaterade studier, som täcker proteomisk och mikro-arrayanalys, och lansering av ett nytt forskningsinitiativ som syftar till att utvärdera rollen av KOL (kronisk obstruktiv lungsjukdom) i lungorna cancerutveckling, med särskilt intresse för de strukturella, morfologiska och proteomiska inflammatoriska skadorna relaterade till lungcancer.