Vroegtijdige detectie van longkanker bij personen met een hoog risico (MILD)

De voorlopige resultaten van de pilotstudie naar vroege detectie van longkanker door middel van spiraal-CT en PET, gelanceerd in Milaan in 2000 en gepubliceerd in de Lancet in 2003, lieten een positief resultaat zien, waarbij de essentiële veiligheid van spiraal-CT en een groot deel (95%) van de volledige resecties en stadium I-ziekte (77%). De resultaten op zes jaar lieten echter een ander beeld zien, waarbij tussen het derde en vijfde jaar een toenemend aantal gevorderde longkankers werd ontdekt, en er geen bewijs was van een significante daling van de sterfte door longkanker door jaarlijkse CT-monitoring van ons cohort van zware rokers. . Deze gegevens werden bevestigd door een meta-analyse uitgevoerd door twee senior epidemiologen van het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Peter Bach en Colin Begg, van de drie gelijktijdige onderzoeken met één arm: IEO/INT, Mayo Clinic en Lee Moffitt Cancer Center-onderzoeken. Een dergelijke meta-analyse toonde aan dat jaarlijkse CT het aantal gedetecteerde longkankers drie tot vier maal verhoogt, maar de incidentie van gevorderde en potentieel dodelijke ziekten niet vermindert. Deze gegevens versterken de geldigheid van het plan om het klinisch onderzoek naar de vroege detectie van longkanker voort te zetten door middel van een gerandomiseerde gecontroleerde studie in 2005. In feite bestaat er binnen de internationale wetenschappelijke gemeenschap een overweldigende consensus dat ongecontroleerde observationele studies geen verdere kennis op dit gebied zullen kunnen opleveren. Alleen een grote gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie zal hopelijk overtuigend bewijs leveren over de omvang van het voordeel dat kan worden bereikt door vroege detectieprogramma's met spiraal-CT bij zware rokers.

In 2005 lanceerden de onderzoekers, met de steun van AIRC (Italiaanse Associatie voor Kankeronderzoek) en het Ministerie van Volksgezondheid, het nieuwe gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek van het INT (Nationaal Instituut voor Tumoren), genaamd Multicentric Italian Lung Detection Trial (MILD), waarin stoppen met roken werd gecombineerd met vroege diagnose en biologische beoordeling van het individuele risico op longkanker.

Het oorspronkelijke doel van INT was om tegen eind 2008 10.000 proefpersonen uit 10 verschillende Italiaanse centra te rekruteren. Deze taak is om een ​​aantal redenen onhaalbaar gebleken, waaronder het gebrek aan beschikbare instellingen met voldoende ervaring en logistieke faciliteiten om grote langetermijnproeven uit te voeren, en de krachtige campagne in de media ten gunste van programma's voor vroege detectie, waardoor de randomisatie in een controlearm die voor een groot deel van de vrijwilligers onaanvaardbaar is. Ondanks de formele medewerking van het Istituto Superiore di Sanità (ISS Rome), ondertekend in februari 2006, en de aanvaarding van het protocol door de Ethische Commissie van veel Italiaanse centra, zijn er in juli slechts twee andere instellingen met actieve opbouw begonnen. 2007.

Als gevolg hiervan heeft de INT besloten om haar doelstelling voor de MILD-studie te verhogen naar 4000 proefpersonen, met als doel om zich aan te sluiten bij de andere twee Italiaanse gerandomiseerde onderzoeken (DANTE en ITALUNG) om een ​​sterke Italiaanse meta-analyse van ten minste 10.000 proefpersonen te bieden. dat zou in de toekomst vergeleken kunnen worden met de twee grote lopende gerandomiseerde onderzoeken, het NCI-onderzoek in de Verenigde Staten en het Nelson-onderzoek in Noord-Europa (Nederland, België, Denemarken), die gelijktijdige gegevens over de Zuid-Europese bevolking opleveren.

Het MILD-onderzoek recruteert proefpersonen die in 2 groepen zijn gerandomiseerd: een controlegroep ondergaat een programma van primaire preventie met evaluatie van longfunctietests en een groep die periodieke spiraal-CT-scans ondergaat, geassocieerd met primaire preventie en evaluatie van longfunctietests. De laatste is gerandomiseerd in twee armen: jaarlijkse lage dosis CT versus CT om de 2 jaar. Het uitgebreide ontwerp van de MILD-studie combineert voor het eerst primaire preventie met vroege detectie en moleculaire risicoprofilering, wat een innovatief onderzoek tegen longkanker vertegenwoordigt.

De onderzoekers rekruteerden vrijwilligers via een kranten- en televisiecampagne, die informatie verstrekten over de onderzoeksopzet en de geschiktheidscriteria. De deelnemers werd gevraagd om schriftelijke geïnformeerde toestemming voor randomisatie in een van de twee groepen te ondertekenen. Bij aankomst kregen de proefpersonen een vragenlijst die ze moesten invullen en terugsturen voordat ze het centrum verlieten. Het bevat een korte persoonlijke en familiale medische geschiedenis, details over roken en informatie over pogingen en hulp om te stoppen met roken. Er wordt bij elke proefpersoon een bloedmonster afgenomen bij aanvang en bij de follow-up elke twee jaar. Bij elke gelegenheid wordt een basisspirometrie uitgevoerd.

Randomisatie:

• Protocol van de controlegroep De controlegroep ondergaat een programma van primaire preventie met evaluatie van longfunctietests en bloedafname. Elke deelnemer wordt jaarlijks gecontacteerd om relevante gegevens te verzamelen over de gezondheidsstatus, ziekenhuisopname en diagnose of behandeling van eventuele gelijktijdige ziekten, met bijzondere nadruk op ademhalingsstoornissen en intervalkankers. De onderzoeksdatabase wordt in realtime bijgewerkt met al dergelijke informatie.
• CT-scangroepprotocol Basislijn- en jaarlijkse single-slice-spiraal-CT worden uitgevoerd zonder contrastmateriaal, met een laag dosisprotocol, en reconstructie met longalgoritme op elke 1 en 5 mm. De CT-scanner is een 16-slice. De effectieve stralingsdosis komt overeen met 1,54 mSv (milliSievert). Onderzoeken worden binnen zes dagen onafhankelijk gerapporteerd door twee radiologen, op een speciaal werkstation en standaard long- en mediastinumvensters en reconstructie met maximale visuele projectieresolutie, voor het testen van variabiliteit tussen waarnemers. Er wordt gebruik gemaakt van een geavanceerd algoritme voor volumetrische reconstructie en CAD-software (Computer-Aided Detection). Onderzoekers achten verkalkte knobbeltjes of laesies met een maximale diameter van 5 mm (gemeten op het longvenster) niet-verdacht en plannen een herhaling van een lage dosis CT volgend jaar, volgens het protocol. Spiraalvormige CT met dunne secties beperkt tot het interessegebied en verdere onderzoeken voor groeibeoordeling worden binnen 3 maanden na baseline-CT voltooid in elk geval van niet-verkalkte laesie groter dan 5 mm. Niet-verkalkte laesies van 7 mm of groter worden getest met fluor-18-gelabelde fluordeoxyglucose PET (positronemissietomografie) en berekening van de gestandaardiseerde opnamewaarde. Voor elke patiënt wordt de metabolische activiteit van de longknobbel beoordeeld aan de hand van gestandaardiseerde opnamewaarden, gemeten met interessegebieden die handmatig rond de knobbel zijn getekend op transaxiale beelden.

Bloedmonster en plasmaafname In beide groepen wordt tijdens de eerste evaluatie een monster perifeer bloed afgenomen. Vijf porties van 1 milliliter volbloed worden ingevroren bij -80°C.

Het doel van de biomarker- en proteomische analyse en evaluatie van het individuele genetische risico op longkanker is om te beoordelen of deze analyse individuen met een hoger risico op kanker kan identificeren en de gevoeligheid en specificiteit van beeldvormingstechnieken kan verbeteren, zoals een lage dosis CT-scan en PET-scan. of allebei. Een team van onderzoeksverpleegkundigen, een datamanager en de studiecoördinator onderhouden voortdurend contact met de ingeschreven vrijwilligers om een ​​passende opvolging te garanderen. Elke deelnemer wordt minstens tweemaal per jaar teruggeroepen om relevante gegevens te verzamelen over de gezondheidsstatus, ziekenhuisopname en diagnose of behandeling van eventuele gelijktijdige ziekten, met bijzondere nadruk op ademhalingsstoornissen en intervalkankers. De onderzoeksdatabase wordt in realtime bijgewerkt met al dergelijke informatie.

In beide groepen worden longfunctietesten geëvalueerd met een spirometer die is aangesloten op een computer voor de analyse van gegevens. De volgende parameters worden geregistreerd: geforceerde vitale capaciteit (FVC), geforceerd uitademingsvolume (FEV), de hoeveelheid lucht die u uitademt kan worden gemeten op 1 seconde (FEV1), geforceerde uitademingsstroom 25% tot 75%, piekuitademingsstroom (PEF ).

Mensen die zelfs maar een korte adviessessie met een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg hebben, hebben een grotere kans om te stoppen met roken. Het ASK, ADVISE, ASSESS, ASSIST en ARRANGE-model is ontwikkeld om zorgverleners te helpen met hun rokende patiënten. Bij elk bezoek vraagt ​​de arts de patiënt naar zijn of haar rookgedrag; adviseert de patiënt om te stoppen met roken; beoordeelt de bereidheid van de patiënt om te stoppen; helpt de patiënt door een datum vast te stellen waarop hij moet stoppen met roken, verstrekt zelfhulpmateriaal en beveelt het gebruik van nicotinevervangende therapie aan (zoals de nicotinepleister); en regelt vervolgbezoeken.

Momenteel zijn aliquots van bloedmonsters verzameld en opgeslagen in de MILD-weefselbank, evenals de kanker- en gezonde weefselmonsters van alle chirurgisch verwijderde gevallen.

Ook wordt de sterke betrokkenheid bij biologisch onderzoek versterkt door het uitbreiden van het spectrum van MILD-gerelateerde onderzoeken, die proteomische en micro-arrays-analyse omvatten, en door het lanceren van een nieuw onderzoeksinitiatief gericht op de evaluatie van de rol van COPD (Chronische Obstructieve Longziekte) bij longziekten. de ontwikkeling van kanker, met bijzondere belangstelling voor de structurele, morfologische en proteomische ontstekingsschade die verband houdt met longkanker.