Früherkennung von Lungenkrebs bei Personen mit hohem Risiko (MILD)

Die vorläufigen Ergebnisse der Pilotstudie zur Früherkennung von Lungenkrebs mittels Spiral-CT und PET, die im Jahr 2000 in Mailand gestartet und 2003 im Lancet veröffentlicht wurde, zeigten ein positives Ergebnis und bestätigten die wesentliche Sicherheit der Spiral-CT und einen hohen Anteil (95 %) von vollständige Resektionen und Erkrankung im Stadium I (77 %). Die Ergebnisse nach sechs Jahren zeigten jedoch ein anderes Bild: Vom dritten bis zum fünften Jahr wurde eine zunehmende Anzahl fortgeschrittener Lungenkrebserkrankungen festgestellt, und es gab keine Hinweise auf eine signifikante Verringerung der Lungenkrebsmortalität durch die jährliche CT-Überwachung unserer Kohorte starker Raucher . Diese Daten wurden durch eine von zwei leitenden Epidemiologen des Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Peter Bach und Colin Begg, durchgeführte Metaanalyse der drei gleichzeitig durchgeführten einarmigen Studien bestätigt: IEO/INT, Mayo Clinic und Lee Moffitt Cancer Center-Studien. Eine solche Metaanalyse zeigte, dass die jährliche CT die Zahl der erkannten Lungenkrebserkrankungen um das Drei- bis Vierfache erhöht, die Inzidenz fortgeschrittener und potenziell tödlicher Erkrankungen jedoch nicht verringert. Diese Daten untermauern die Gültigkeit des Plans, die klinische Forschung zur Früherkennung von Lungenkrebs durch eine randomisierte kontrollierte Studie im Jahr 2005 fortzusetzen. Tatsächlich besteht in der internationalen Wissenschaftsgemeinschaft ein überwältigender Konsens darüber, dass unkontrollierte Beobachtungsstudien keine weiteren Erkenntnisse auf diesem Gebiet liefern können. Nur eine große randomisierte kontrollierte klinische Studie wird hoffentlich überzeugende Beweise für das Ausmaß des Nutzens liefern, der durch Früherkennungsprogramme mit Spiral-CT bei starken Rauchern erzielt werden kann.

Im Jahr 2005 starteten die Forscher mit Unterstützung der AIRC (Italienischer Verband für Krebsforschung) und des Gesundheitsministeriums die neue randomisierte kontrollierte Studie des INT (National Institute of Tumors) mit dem Namen Multicentric Italian Lung Detection Trial (MILD), die die Raucherentwöhnung kombiniert mit frühzeitiger Diagnose und biologischer Beurteilung des individuellen Lungenkrebsrisikos.

Das ursprüngliche Ziel am INT bestand darin, bis Ende 2008 10.000 Probanden aus zehn verschiedenen italienischen Zentren zu rekrutieren. Diese Aufgabe hat sich aus einer Reihe von Gründen als undurchführbar erwiesen, darunter der Mangel an verfügbaren Institutionen mit ausreichender Erfahrung und logistischer Ausstattung zur Durchführung großer Langzeitstudien sowie die starke Kampagne in den Medien zugunsten von Früherkennungsprogrammen, die zur Randomisierung geführt hat in einem Querlenker, der für einen Großteil der Freiwilligen inakzeptabel ist. Tatsächlich haben trotz der formellen Zusammenarbeit des Istituto Superiore di Sanità (ISS Rom), die im Februar 2006 unterzeichnet wurde, und der Annahme des Protokolls durch die Ethikkommission vieler italienischer Zentren bis Juli nur zwei andere Institutionen mit der aktiven Sammlung begonnen 2007.

Infolgedessen hat das INT beschlossen, sein Ziel für die MILD-Studie auf 4.000 Probanden zu erhöhen, mit dem Ziel, die beiden anderen italienischen randomisierten Studien (DANTE und ITALUNG) zu verbinden, um eine aussagekräftige italienische Metaanalyse von mindestens 10.000 Probanden bereitzustellen. Dies könnte in Zukunft mit den beiden großen laufenden randomisierten Studien, der NCI-Studie in den Vereinigten Staaten und der Nelson-Studie in Nordeuropa (Niederlande, Belgien, Dänemark), verglichen werden und gleichzeitig Daten über die südeuropäische Bevölkerung liefern.

Die MILD-Studie rekrutiert Probanden, die in zwei Gruppen randomisiert werden: Eine Kontrollgruppe durchläuft ein Programm zur Primärprävention mit Auswertung von Lungenfunktionstests und eine Gruppe nimmt an einer periodischen Spiral-CT im Zusammenhang mit Primärprävention und Auswertung von Lungenfunktionstests teil. Der letzte wird in zwei Arme randomisiert: jährliche Niedrigdosis-CT vs. CT alle 2 Jahre. Das umfassende Design der MILD-Studie kombiniert zum ersten Mal Primärprävention mit Früherkennung und molekularer Risikoprofilierung und stellt damit eine innovative Forschung gegen Lungenkrebs dar.

Die Forscher rekrutierten Freiwillige über eine Zeitungs- und Fernsehkampagne, die Informationen über das Studiendesign und die Zulassungskriterien lieferte. Die Teilnehmer wurden gebeten, eine schriftliche Einverständniserklärung zur Randomisierung in einer der beiden Gruppen zu unterzeichnen. Bei der Ankunft erhielten die Probanden einen Fragebogen, den sie ausfüllen und vor dem Verlassen des Zentrums zurücksenden mussten. Es umfasst eine kurze persönliche und familiäre Krankengeschichte, Einzelheiten zum Rauchen sowie Informationen über Versuche und Hilfestellungen, mit dem Rauchen aufzuhören. Von jedem Probanden wird zu Studienbeginn und alle zwei Jahre eine Blutprobe entnommen. Bei jedem Eingriff wird eine Basis-Spirometrie durchgeführt.

Randomisierung:

• Kontrollgruppenprotokoll Die Kontrollgruppe durchläuft ein Programm zur Primärprävention mit Auswertung von Lungenfunktionstests und Blutentnahme. Jeder Teilnehmer wird jährlich kontaktiert, um relevante Daten zum Gesundheitszustand, zur Krankenhauseinweisung und zur Diagnose oder Behandlung etwaiger Begleiterkrankungen zu sammeln, mit besonderem Schwerpunkt auf Atemwegserkrankungen und Intervallkrebs. Die Studiendatenbank wird in Echtzeit mit all diesen Informationen aktualisiert.
• CT-Scan-Gruppenprotokoll Die Basislinien- und die jährliche Einzelschicht-Spiral-CT werden ohne Kontrastmittel, mit einem Protokoll mit niedriger Dosis und einer Rekonstruktion mit Lungenalgorithmus alle 1 und 5 mm durchgeführt. Der CT-Scanner ist ein 16-Schicht-Scanner. Die effektive Strahlendosis beträgt 1,54 mSv (MilliSievert). Die Untersuchungen werden von zwei Radiologen unabhängig voneinander innerhalb von 6 Tagen an einem speziellen Arbeitsplatz und mit Standard-Lungen- und Mediastinumfenstern und einer Rekonstruktion mit maximaler visueller Projektionsauflösung für Variabilitätstests zwischen Beobachtern durchgeführt. Zum Einsatz kommen ein ausgefeilter Algorithmus zur volumetrischen Rekonstruktion und CAD-Software (Computer-Aided Detection). Die Forscher halten verkalkte Knötchen oder Läsionen mit einem maximalen Durchmesser von 5 mm (gemessen am Lungenfenster) für nicht verdächtig und planen eine Wiederholung der Niedrigdosis-CT im nächsten Jahr gemäß dem Protokoll. In jedem Fall einer nicht verkalkten Läsion, die größer als 5 mm ist, werden innerhalb von 3 Monaten nach der Basis-CT eine spiralförmige Dünnschnitt-CT durchgeführt, die auf den interessierenden Bereich beschränkt ist, und weitere Untersuchungen zur Wachstumsbeurteilung. Nicht verkalkte Läsionen von 7 mm oder mehr werden mit Fluor-18-markiertem Fluordesoxyglucose-PET (Positronenemissionstomographie) und Berechnung des standardisierten Aufnahmewerts getestet. Für jeden Patienten wird die Stoffwechselaktivität des Lungenknotens anhand standardisierter Aufnahmewerte beurteilt, die anhand von manuell um den Knoten herum auf transaxialen Bildern eingezeichneten interessierenden Bereichen gemessen werden.

Blutprobe und Plasmaentnahme In beiden Gruppen wird bei der ersten Untersuchung eine Probe peripheren Blutes entnommen. Fünf Aliquote von 1 Milliliter Vollblut werden bei -80 °C eingefroren.

Das Ziel der Biomarker- und Proteomanalyse sowie der Bewertung des individuellen genetischen Lungenkrebsrisikos besteht darin, zu beurteilen, ob diese Analyse Personen mit einem höheren Krebsrisiko identifizieren, die Empfindlichkeit und Spezifität bildgebender Verfahren wie CT-Scans und PET-Scans mit niedriger Dosis verbessern kann. oder beides. Ein Team von Forschungskrankenschwestern, ein Datenmanager und der Studienkoordinator haben kontinuierlichen Kontakt mit den eingeschriebenen Freiwilligen gehalten, um eine angemessene Nachsorge zu gewährleisten. Jeder Teilnehmer wird mindestens zweimal jährlich zurückgerufen, um relevante Daten zum Gesundheitszustand, zur Krankenhauseinweisung und zur Diagnose oder Behandlung etwaiger Begleiterkrankungen zu sammeln, mit besonderem Schwerpunkt auf Atemwegserkrankungen und Intervallkrebs. Die Studiendatenbank wird in Echtzeit mit all diesen Informationen aktualisiert.

In beiden Gruppen werden Lungenfunktionstests mit einem Spirometer ausgewertet, das zur Datenanalyse an einen Computer angeschlossen ist. Die folgenden Parameter werden registriert: forcierte Vitalkapazität (FVC), forciertes Exspirationsvolumen (FEV), die Luftmenge, die Sie ausatmen, kann in 1 Sekunde gemessen werden (FEV1), forcierter Exspirationsfluss 25 % bis 75 %, maximaler Exspirationsfluss (PEF). ).

Menschen, die auch nur ein kurzes Beratungsgespräch mit einem medizinischen Fachpersonal haben, neigen eher dazu, mit dem Rauchen aufzuhören. Das ASK-, ADVISE-, ASSESS-, ASSIST- und ARRANGE-Modell wurde entwickelt, um medizinisches Fachpersonal bei der Behandlung ihrer rauchenden Patienten zu unterstützen. Der Arzt befragt den Patienten bei jedem Besuch nach seinem Raucherstatus; rät dem Patienten, mit dem Rauchen aufzuhören; beurteilt die Bereitschaft des Patienten, mit dem Rauchen aufzuhören; unterstützt den Patienten bei der Festlegung eines Termins zur Raucherentwöhnung, stellt Selbsthilfematerialien zur Verfügung und empfiehlt den Einsatz einer Nikotinersatztherapie (z. B. Nikotinpflaster); und organisiert Folgebesuche.

Derzeit wurden Aliquots von Blutproben gesammelt und in der MILD-Gewebebank aufbewahrt, ebenso wie Krebs- und gesunde Gewebeproben aus allen chirurgisch resezierten Fällen.

Auch das starke Engagement in der biologischen Forschung wird durch die Erweiterung des Spektrums MILD-bezogener Studien, die Proteom- und Mikroarray-Analysen umfassen, und den Start einer neuen Forschungsinitiative zur Bewertung der Rolle von COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung) in der Lunge gestärkt Krebsentstehung, mit besonderem Interesse an den strukturellen, morphologischen und proteomischen entzündlichen Schäden im Zusammenhang mit Lungenkrebs.