A tüdőrák korai felismerése magas kockázatú egyéneknél (MILD)

A 2000-ben Milánóban elindított és a Lancet folyóiratban 2003-ban közzétett, a spirális CT-vel és PET-vel végzett tüdőrák korai felismerésére vonatkozó kísérleti tanulmány előzetes eredményei pozitív eredményt mutattak, megerősítve a spirális CT alapvető biztonságosságát és a betegek magas arányát (95%). teljes reszekció és I. stádiumú betegség (77%). A hat év után kapott eredmények azonban más képet mutattak: a harmadiktól az ötödik évig egyre több előrehaladott tüdőrákot fedeztek fel, és az erősen dohányzó csoportunk éves CT-vizsgálata alapján nincs bizonyíték a tüdőrák halálozásának jelentős csökkenésére. . Ezeket az adatokat a Memorial Sloan-Kettering Cancer Center két vezető epidemiológusa, Peter Bach és Colin Begg metaanalízise erősítette meg a három párhuzamos egykarú vizsgálatból: az IEO/INT, a Mayo Clinic és a Lee Moffitt Cancer Center vizsgálatokból. Egy ilyen metaanalízis kimutatta, hogy az éves CT 3-4-szeresére növeli a kimutatott tüdőrákok számát, de nem csökkenti az előrehaladott és potenciálisan halálos betegségek előfordulását. Ezek az adatok megerősítik annak a tervnek az érvényességét, hogy 2005-ben egy randomizált, kontrollált vizsgálat keretében folytassák a tüdőrák korai felismerésére irányuló klinikai kutatásokat. Valójában elsöprő konszenzus van a nemzetközi tudományos közösségben abban, hogy az ellenőrizetlen megfigyelési vizsgálatok nem képesek további ismereteket nyújtani ezen a területen. Remélhetőleg csak egy nagy, randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat fog meggyőző bizonyítékot szolgáltatni a spirális CT-vel erős dohányosok körében végzett korai felismerési programokkal elérhető előnyök nagyságáról.

2005-ben az AIRC (Olasz Rákkutató Szövetség) és az Egészségügyi Minisztérium támogatásával a kutatók elindították az új INT (National Institute of Tumors) randomizált, kontrollált vizsgálatot Multicentric Italian Lung Detection Trial (MILD) néven, amely kombinálja a dohányzás abbahagyását. korai diagnózissal és a tüdőrák egyéni kockázatának biológiai felmérésével.

Az INT kezdeti célja az volt, hogy 2008 végéig 10 000 alanyt toborozzanak 10 különböző olasz központból. Ez a feladat több okból is megvalósíthatatlannak bizonyult, ideértve a nagy, hosszú távú kísérletek lefolytatásához elegendő tapasztalattal és logisztikai létesítményekkel rendelkező rendelkezésre álló intézmények hiányát, valamint a médiában a korai felismerési programok melletti erőteljes kampányt, amely a véletlenszerű besorolást tette lehetővé. az önkéntesek nagy része számára elfogadhatatlan kontroll karban. Ami azt illeti, az Istituto Superiore di Sanità (ISS Róma) 2006 februárjában aláírt hivatalos együttműködése és számos olasz központ etikai bizottsága általi elfogadása ellenére júliusig csak két másik intézmény kezdte meg az aktív felhalmozást. 2007.

Következésképpen az INT úgy döntött, hogy a MILD vizsgálat célszámát 4000 alanyra emeli, azzal a céllal, hogy csatlakozzon a másik két olasz randomizált vizsgálathoz (DANTE és ITALUNG), hogy legalább 10 000 alanyra kiterjedő, erős olasz metaanalízist biztosítson. amelyet a jövőben össze lehet hasonlítani a két nagy, folyamatban lévő randomizált vizsgálattal, az Egyesült Államokban végzett NCI-próbával és az észak-európai (Hollandia, Belgium, Dánia) Nelson-próbával, amelyek párhuzamos adatokat szolgáltatnak a dél-európai populációról.

A MILD vizsgálat 2 csoportba randomizálja az alanyokat: a kontrollcsoport egy primer prevenciós programon esik át tüdőfunkciós teszt értékelésével, egy csoport pedig időszakos spirális CT-n, amely az elsődleges prevencióhoz és a tüdőfunkciós teszt értékeléséhez kapcsolódik. Az utolsót két karra randomizálják: évente alacsony dózisú CT vs. CT 2 évente. A MILD vizsgálat átfogó tervezése első ízben ötvözi az elsődleges prevenciót a korai felismeréssel és a molekuláris kockázati profilalkotással, amely innovatív tüdőrák elleni kutatást jelent.

A nyomozók egy újság- és televíziókampányon keresztül toboroztak önkénteseket, amelyek tájékoztatást adtak a vizsgálat felépítéséről és a jogosultsági kritériumokról. A résztvevőket arra kérték, hogy írják alá írásos beleegyezésüket a randomizáláshoz a két csoport egyikében. Érkezéskor az alanyok egy kérdőívet kaptak, amelyet kitöltöttek és vissza kellett küldeni, mielőtt elhagyták a központot. Tartalmaz egy rövid személyes és családi kórtörténetet, a dohányzás részleteit, valamint a dohányzás abbahagyására tett kísérletekről és segítségről szóló információkat. Minden alanytól vérmintát vesznek a kiinduláskor és kétévente az utánkövetés során. Minden alkalommal alapspirometriát végeznek.

Randomizálás:

• A kontrollcsoport protokollja A kontrollcsoport primer prevenciós programon esik át tüdőfunkciós vizsgálattal és vérvétellel. Minden résztvevővel évente felvesznek kapcsolatot, hogy összegyűjtsék a releváns adatokat az egészségi állapotról, a kórházi felvételről, valamint bármely egyidejű betegség diagnosztizálásáról vagy kezeléséről, különös tekintettel a légzőszervi rendellenességekre és az intervallumrákokra. A tanulmányi adatbázis minden ilyen információval valós időben frissül.
• CT-vizsgálati csoportprotokoll A kiindulási és éves egyszeletű spirál CT-t kontrasztanyag nélkül, alacsony dózisú protokollal végezzük, tüdőalgoritmussal rekonstrukciót végeznek 1 és 5 mm-enként. A CT-szkenner 16 szeletes. Az effektív sugárdózis 1,54 mSv-nek felel meg (milliSivert). A vizsgálatokat két radiológus egymástól függetlenül jelenti 6 napon belül, egy erre a célra kialakított munkaállomáson és a standard tüdő- és mediastinum ablakon, valamint a maximális vetületi vizuális felbontás rekonstrukciójával a megfigyelők közötti variabilitás tesztelésére. A térfogati rekonstrukcióhoz kifinomult algoritmust és CAD (Computer-Aided Detection) szoftvert használnak. A kutatók a (tüdőablakon mérve) legfeljebb 5 mm átmérőjű elmeszesedett csomókat vagy elváltozásokat nem tartják gyanúsnak, és a következő évben megismétlik az alacsony dózisú CT-t a protokoll szerint. A vizsgált területre korlátozódó spirális vékonymetszetű CT és további növekedési vizsgálatokat a kiindulási CT-től számított 3 hónapon belül végeznek el minden 5 mm-nél nagyobb, nem meszesedett elváltozás esetén. A 7 mm-es vagy nagyobb, nem meszesedett elváltozásokat fluor-18-mal jelölt fluor-dezoxiglükóz PET-tel (pozitronemissziós tomográfia) tesztelik, és kiszámítják a standardizált felvételi értéket. Minden egyes beteg esetében a tüdőcsomó metabolikus aktivitását standardizált felvételi értékekkel értékelik, amelyeket úgy mérnek, hogy a góc körül manuálisan rajzolják meg a kívánt régiókat a transzaxiális képeken.

Vérminta és plazmavétel Mindkét csoportban perifériás vérmintát veszünk az első értékelés során. Öt 1 milliliteres teljes vér alikvot részét -80 °C-on lefagyasztjuk.

A biomarker- és proteomikai elemzés, valamint az egyéni genetikai tüdőrák-kockázat értékelésének célja annak felmérése, hogy ez az elemzés képes-e azonosítani a magasabb rákkockázatú egyéneket, javítani a képalkotó technikák érzékenységét és specificitását, például az alacsony dózisú CT-vizsgálatot és a PET-vizsgálatot, vagy mindkettő. A kutatónővérekből álló csapat, egy adatkezelő és a vizsgálati koordinátor folyamatos kapcsolatot tartott fenn a beiratkozott önkéntesekkel a megfelelő nyomon követés biztosítása érdekében. Minden résztvevőt legalább évente kétszer visszahívnak, hogy összegyűjtsék a releváns adatokat az egészségi állapotról, a kórházi felvételről, valamint bármely egyidejű betegség diagnosztizálásáról vagy kezeléséről, különös tekintettel a légzési rendellenességekre és az intervallumrákokra. A tanulmányi adatbázis minden ilyen információval valós időben frissül.

Mindkét csoportban a tüdőfunkciós teszteket egy számítógéphez csatlakoztatott spirométerrel értékelik az adatok elemzéséhez. A következő paraméterek vannak regisztrálva: kényszerített vitálkapacitás (FVC), kényszerített kilégzési térfogat (FEV), a kilélegzett levegő mennyisége 1 másodperc múlva mérhető (FEV1), kényszerített kilégzési áramlás 25% és 75% között, csúcskilégzési áramlás (PEF). ).

Azok az emberek, akik akár egy rövid tanácsadáson is részt vesznek egy egészségügyi szakemberrel, nagyobb valószínűséggel hagynak fel a dohányzásról. Az ASK, ADVISE, ASSESS, ASSIST és ARRANGE modellt azért fejlesztették ki, hogy segítsenek az egészségügyi szakembereknek dohányzó pácienseik kezelésében. Az orvos minden vizit alkalmával megkérdezi a pácienst a dohányzási állapotáról; azt tanácsolja a betegnek, hogy hagyja abba a dohányzást; felméri a beteg leszokási hajlandóságát; segíti a beteget a dohányzás abbahagyásának időpontjának kitűzésével, önsegítő anyagokat biztosít, és javasolja a nikotinpótló terápia (például a nikotintapasz) alkalmazását; és megszervezi az utólagos látogatásokat.

Jelenleg vérmintákat gyűjtöttek és tároltak a MILD szövetbankban, valamint a daganatos és egészséges szövetmintákat minden műtéti úton eltávolított esetből.

Szintén a biológiai kutatások iránti erős elkötelezettséget erősíti a MILD-vel kapcsolatos vizsgálatok spektrumának bővítése, amely kiterjed a proteomikai és mikro-array elemzésekre, valamint egy új kutatási kezdeményezés elindítása a COPD (krónikus obstruktív tüdőbetegség) tüdőben betöltött szerepének értékelésére. rák kialakulását, különös tekintettel a tüdőrákhoz kapcsolódó szerkezeti, morfológiai és proteomikus gyulladásos károsodásokra.