Varhainen keuhkosyövän havaitseminen suuren riskin henkilöillä (MILD)

Milanossa vuonna 2000 käynnistetyn ja Lancetissa vuonna 2003 julkaistun keuhkosyövän varhaista havaitsemista spiraali-TT:llä ja PET:llä koskevan pilottitutkimuksen alustavat tulokset osoittivat positiivisen tuloksen, joka vahvisti spiraali-TT:n olennaisen turvallisuuden ja suuren osuuden (95 %) täydelliset resektiot ja I vaiheen sairaus (77 %). Tulokset kuuden vuoden jälkeen paljastivat kuitenkin toisenlaisen kuvan, sillä kolmannesta viidenteen vuoteen havaittiin yhä enemmän pitkälle edenneitä keuhkosyöpiä, eikä keuhkosyöpäkuolleisuuden merkittävästä vähenemisestä ole saatu näyttöä runsaiden tupakoitsijoiden kohorttimme vuotuisesta TT-seurannasta. . Nämä tiedot vahvistettiin kahden Memorial Sloan-Kettering Cancer Centerin vanhemman epidemiologin Peter Bachin ja Colin Beggin tekemällä meta-analyysillä kolmesta samanaikaisesta yhden käsien tutkimuksesta: IEO/INT, Mayo Clinic ja Lee Moffitt Cancer Center -tutkimukset. Tällainen meta-analyysi osoitti, että vuotuinen TT lisää 3-4-kertaisesti havaittujen keuhkosyöpien määrää, mutta ei vähennä pitkälle edenneiden ja mahdollisesti tappavien sairauksien ilmaantuvuutta. Nämä tiedot vahvistavat suunnitelman pätevyyttä jatkaa keuhkosyövän varhaisen havaitsemisen kliinistä tutkimusta satunnaistetulla kontrolloidulla tutkimuksella vuonna 2005. Itse asiassa kansainvälisessä tiedeyhteisössä vallitsee valtava yksimielisyys siitä, että hallitsemattomat havainnointitutkimukset eivät pysty tarjoamaan lisätietoa tällä alalla. Vain laaja satunnaistettu, kontrolloitu kliininen tutkimus toivottavasti antaa vakuuttavaa näyttöä siitä hyödystä, joka saavutetaan varhaisen havaitsemisen ohjelmilla spiraali-TT:llä raskaassa tupakoitsijoissa.

Vuonna 2005 tutkijat käynnistivät AIRC:n (Italian Association for Cancer Research) ja terveysministeriön tuella uuden INT (National Institute of Tumors) satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen, nimeltään Multicentric Italian Lung Detection Trial (MILD), jossa yhdistettiin tupakoinnin lopettaminen. varhaisen diagnoosin ja yksilöllisen keuhkosyövän riskin biologisen arvioinnin kanssa.

INT:n alkuperäinen tavoite oli rekrytoida 10 000 tutkittavaa 10 eri italialaisesta keskuksesta vuoden 2008 loppuun mennessä. Tämä tehtävä on osoittautunut mahdottomaksi useista syistä, mukaan lukien käytettävissä olevien laitosten puuttuminen, joilla on riittävä kokemus ja logistiset tilat suurten pitkäaikaisten kokeiden suorittamiseen, sekä voimakas kampanja tiedotusvälineissä varhaisen havaitsemisen ohjelmien puolesta, mikä on tehnyt satunnaistamisen. kontrollihaarassa, jota suuri osa vapaaehtoisista ei voi hyväksyä. Itse asiassa huolimatta helmikuussa 2006 allekirjoitetun Istituto Superiore di Sanitàn (ISS Rooman) virallisesta yhteistyöstä ja monien italialaisten keskusten eettisen komitean pöytäkirjan hyväksymisestä, vain kaksi muuta toimielintä on aloittanut aktiivisen kartoituksen heinäkuuhun mennessä. 2007.

Tämän seurauksena INT on päättänyt nostaa MILD-tutkimuksen tavoitteensa 4 000 koehenkilöön tavoitteenaan yhdistää kaksi muuta italialaista satunnaistettua tutkimusta (DANTE ja ITALUNG) tarjotakseen vahvan italialaisen meta-analyysin vähintään 10 000 koehenkilöstä. jota voitaisiin tulevaisuudessa verrata kahteen suureen meneillään olevaan satunnaistettuun tutkimukseen, NCI-tutkimukseen Yhdysvalloissa ja Nelsonin tutkimukseen Pohjois-Euroopassa (Alankomaat, Belgia, Tanska), jotka tarjoavat samanaikaisia ​​​​tietoja Etelä-Euroopan väestöstä.

MILD-tutkimukseen värvätään koehenkilöt, jotka on satunnaistettu kahteen ryhmään: kontrolliryhmä käy läpi primaarisen ennaltaehkäisyn keuhkojen toimintatestin arvioinnin ja ryhmä säännöllisen spiraali-TT:n, joka liittyy primaariseen ehkäisyyn ja keuhkojen toimintatestin arviointiin. Viimeinen satunnaistetaan kahteen haaraan: vuosittain pieniannoksinen TT vs. CT joka 2. vuosi. MILD-tutkimuksen kattava suunnittelu yhdistää ensimmäistä kertaa primaariehkäisyn varhaiseen havaitsemiseen ja molekyyliriskin profilointiin edustaen innovatiivista tutkimusta keuhkosyöpää vastaan.

Tutkijat rekrytoivat vapaaehtoisia sanomalehti- ja televisiokampanjan kautta, joka antoi tietoa tutkimuksen suunnittelusta ja kelpoisuuskriteereistä. Osallistujia pyydettiin allekirjoittamaan kirjallinen tietoinen suostumus satunnaistamiseen toisessa kahdesta ryhmästä. Saapuessaan koehenkilöille annettiin kyselylomake, joka täytettiin ja palautettiin ennen lähtöä. Se sisältää lyhyen henkilökohtaisen ja perheen sairaushistorian, tupakoinnin yksityiskohdat ja tiedot tupakoinnin lopettamisyrityksistä ja -avusta. Jokaiselta koehenkilöltä otetaan verinäyte lähtötilanteessa ja joka toinen vuosi seurannassa. Perusspirometria suoritetaan joka kerta.

Satunnaistaminen:

• Kontrolliryhmän protokolla Kontrolliryhmä käy läpi primaarisen ehkäisyn ohjelman, johon kuuluu keuhkojen toimintatestien arviointi ja verenotto. Jokaiseen osallistujaan otetaan yhteyttä vuosittain kerätäkseen asiaankuuluvaa tietoa terveydentilasta, sairaalahoidosta ja minkä tahansa samanaikaisen sairauden diagnoosista tai hoidosta, erityisesti hengityselinten sairauksista ja välisyövistä. Tutkimustietokanta päivitetään reaaliajassa kaikella tällaisella tiedolla.
• CT-skannausryhmäprotokolla Perustilanteen ja vuotuinen yksileimainen spiraali-TT tehdään ilman varjoainetta, pieniannoksisella protokollalla ja rekonstruktio keuhkoalgoritmilla 1 ja 5 mm välein. CT-skanneri on 16-viipalinen. Efektiivinen säteilyannos vastaa 1,54 mSv (milliSivert). Kaksi radiologia raportoi tutkimukset toisistaan ​​riippumattomasti 6 päivän sisällä erillisellä työasemalla ja standardeissa keuhko- ja välikarsinaikkunoissa sekä maksimaalisen projektion visuaalisen resoluution rekonstruktio tarkkailijoiden välistä vaihtelua varten. Käytössä on hienostunut algoritmi volumetriseen rekonstruointiin ja CAD (Computer-Aided Detection) -ohjelmisto. Tutkijat pitävät kalkkeutuneita kyhmyjä tai vaurioita, joiden halkaisija on enintään 5 mm (mitattu keuhkoikkunasta), ei-epäilyttäviä ja suunnittelevat toistettavan pieniannoksisen TT:n ensi vuodelle protokollan mukaisesti. Kierre ohutleikkeen TT, joka on rajoitettu kiinnostuksen kohteena olevaan alueeseen, ja lisätutkimukset kasvun arvioimiseksi tehdään 3 kuukauden kuluessa lähtötilanteen TT:stä jokaisessa tapauksessa, jossa on yli 5 mm kalkkeutumaton vaurio. Kalkkeutumattomat 7 mm:n tai suuremmat leesiot testataan fluori-18-leimatulla fluorodeoksiglukoosi-PET:llä (positroniemissiotomografia) ja lasketaan standardisoitu sisäänottoarvo. Kullekin potilaalle keuhkokyhmyn metabolinen aktiivisuus arvioidaan standardoiduilla sisäänottoarvoilla, jotka mitataan kiinnostavilla alueilla, jotka piirretään manuaalisesti kyhmyn ympärille transaksiaalisissa kuvissa.

Verinäytteen ja plasman otto Molemmissa ryhmissä otetaan näyte ääreisverestä ensimmäisen arvioinnin aikana. Viisi 1 millilitran alikvoottia kokoverta jäädytetään -80 °C:ssa.

Biomarkkeri- ja proteomisen analyysin ja yksilöllisen geneettisen keuhkosyövän riskin arvioinnin tavoitteena on arvioida, voidaanko tällä analyysillä tunnistaa henkilöitä, joilla on suurempi syöpäriski, parantaa kuvantamistekniikoiden, kuten pieniannoksisen TT-skannauksen ja PET-skannauksen, herkkyyttä ja spesifisyyttä, tai molemmat. Ryhmä tutkimushoitajia, tietopäällikkö ja tutkimuskoordinaattori ovat pitäneet jatkuvaa yhteyttä ilmoittautuneiden vapaaehtoisten kanssa asianmukaisen seurannan takaamiseksi. Jokainen osallistuja kutsutaan takaisin vähintään kahdesti vuodessa keräämään asiaankuuluvia tietoja terveydentilasta, sairaalahoidosta ja minkä tahansa samanaikaisen sairauden diagnoosista tai hoidosta, erityisesti hengityselinten sairauksista ja välisyövistä. Tutkimustietokanta päivitetään reaaliajassa kaikella tällaisella tiedolla.

Molemmissa ryhmissä keuhkojen toimintakokeita arvioidaan spirometrillä, joka on kytketty tietokoneeseen tietojen analysointia varten. Seuraavat parametrit rekisteröidään: pakotettu vitaalikapasiteetti (FVC), pakotettu uloshengitystilavuus (FEV), uloshengitetyn ilman määrä voidaan mitata 1 sekunnin kuluttua (FEV1), pakotettu uloshengitysvirtaus 25–75%, uloshengityksen huippuvirtaus (PEF). ).

Ihmiset, jotka käyvät edes lyhyen neuvonnan terveydenhuollon ammattilaisen kanssa, lopettavat tupakoinnin todennäköisemmin. ASK, ADVISE, ASSESS, ASSIST ja ARRANGE -malli kehitettiin auttamaan terveydenhuollon ammattilaisia ​​tupakoivien potilaiden kanssa. Lääkäri tiedustelee potilaalta hänen tupakointitilanteensa jokaisella käynnillä; neuvoo potilasta lopettamaan tupakoinnin; arvioi potilaan halukkuuden lopettaa; auttaa potilasta asettamalla päivämäärän tupakoinnin lopettamiselle, tarjoaa itsehoitomateriaaleja ja suosittelee nikotiinikorvaushoidon (kuten nikotiinilaastarin) käyttöä; ja järjestää seurantakäyntejä.

Tällä hetkellä verinäytenäytteitä on kerätty ja tallennettu MILD-kudospankkiin, samoin kuin syöpä- ja terveiden kudosten näytteet kaikista kirurgisesti leikatuista tapauksista.

Myös vahvaa sitoutumista biologiseen tutkimukseen on lisätty lisäämällä MILD-tutkimusten kirjoa, joka kattaa proteomisen ja mikrosiruanalyysin sekä käynnistämällä uuden tutkimushankkeen, jonka tavoitteena on arvioida keuhkoahtaumataudin (COPD) roolia keuhkoissa. syövän kehittyminen, erityisesti keuhkosyöpään liittyvien rakenteellisten, morfologisten ja proteomisten tulehdusvaurioiden suhteen.