Wczesne wykrywanie raka płuc u osób wysokiego ryzyka (MILD)

Wstępne wyniki badania pilotażowego dotyczącego wczesnego wykrywania raka płuc za pomocą spiralnej tomografii komputerowej i PET rozpoczętego w Mediolanie w 2000 r. i opublikowanego w czasopiśmie Lancet w 2003 r. wykazały pozytywny wynik, potwierdzając istotne bezpieczeństwo spiralnej tomografii komputerowej i wysoki odsetek (95%) chorych resekcje całkowite i stopień I choroby (77%). Jednakże wyniki po sześciu latach ukazały inny obraz: od trzeciego do piątego roku wykrywano coraz większą liczbę zaawansowanych nowotworów płuc i brak dowodów na znaczące zmniejszenie śmiertelności z powodu raka płuc na podstawie corocznego monitorowania CT w naszej kohorcie nałogowych palaczy. . Dane te zostały potwierdzone w metaanalizie przeprowadzonej przez dwóch starszych epidemiologów z Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Petera Bacha i Colina Begga, na temat trzech równoległych badań prowadzonych na jednej grupie leków: IEO/INT, Mayo Clinic i Lee Moffitt Cancer Center. Taka metaanaliza wykazała, że ​​roczna CT zwiększa 3-4-krotnie liczbę wykrywanych nowotworów płuc, ale nie zmniejsza częstości występowania chorób zaawansowanych i potencjalnie śmiertelnych. Dane te potwierdzają zasadność planu kontynuacji badań klinicznych nad wczesnym wykrywaniem raka płuc w drodze randomizowanego badania kontrolowanego w 2005 roku. W rzeczywistości w międzynarodowej społeczności naukowej panuje przeważająca zgoda co do tego, że niekontrolowane badania obserwacyjne nie będą w stanie dostarczyć dalszej wiedzy w tej dziedzinie. Mamy nadzieję, że jedynie duże, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne dostarczy przekonujących dowodów na temat wielkości korzyści, jakie można osiągnąć dzięki programom wczesnego wykrywania za pomocą spiralnej tomografii komputerowej u nałogowych palaczy.

W 2005 roku, przy wsparciu AIRC (Włoskiego Stowarzyszenia Badań nad Rakiem) i Ministerstwa Zdrowia, badacze rozpoczęli nowe, randomizowane badanie kontrolowane INT (Narodowego Instytutu Nowotworów), nazwane Multicentric Italian Lung Detection Trial (MILD), łączące zaprzestanie palenia z wczesną diagnostyką i biologiczną oceną indywidualnego ryzyka raka płuc.

Początkowym celem INT była rekrutacja 10 000 pacjentów z 10 różnych włoskich ośrodków do końca 2008 roku. Zadanie to okazało się niewykonalne z wielu powodów, m.in. z powodu braku instytucji posiadających wystarczające doświadczenie i zaplecze logistyczne do prowadzenia dużych, długoterminowych badań oraz silnej kampanii medialnej na rzecz programów wczesnego wykrywania, która uniemożliwiła randomizację w ramieniu kontrolnym jest nie do przyjęcia dla dużej części ochotników. W rzeczywistości, pomimo formalnej współpracy Istituto Superiore di Sanità (ISS Rzym), podpisanej w lutym 2006 r. i przyjęcia protokołu przez Komisję Etyki wielu włoskich ośrodków, tylko dwie inne instytucje rozpoczęły do ​​lipca aktywne gromadzenie danych 2007.

W rezultacie INT podjął decyzję o zwiększeniu docelowej liczby pacjentów w badaniu MILD do 4000 osób, mając na celu połączenie dwóch pozostałych włoskich badań z randomizacją (DANTE i ITALUNG) w celu zapewnienia solidnej metaanalizy dotyczącej Włoch obejmującej co najmniej 10 000 uczestników, które można w przyszłości porównać z dwoma dużymi, trwającymi badaniami z randomizacją, badaniem NCI w Stanach Zjednoczonych i badaniem Nelsona w Europie Północnej (Holandia, Belgia, Dania), dostarczającymi równoczesnych danych na temat populacji Europy Południowej.

Do badania MILD włączono osoby randomizowane do 2 grup: grupa kontrolna poddana jest programowi profilaktyki pierwotnej z oceną badań czynnościowych płuc, a grupa okresowej tomografii komputerowej spiralnej powiązanej z profilaktyką pierwotną i oceną badań czynnościowych płuc. Ta ostatnia jest randomizowana do dwóch ramion: coroczna CT z małą dawką vs CT co 2 lata. Kompleksowy projekt badania MILD po raz pierwszy łączy profilaktykę pierwotną z wczesnym wykrywaniem i profilowaniem ryzyka molekularnego, co stanowi innowacyjne badanie nad rakiem płuc.

Badacze rekrutowali ochotników za pośrednictwem kampanii prasowej i telewizyjnej, która dostarczyła informacji na temat projektu badania i kryteriów kwalifikowalności. Uczestnicy zostali poproszeni o podpisanie pisemnej świadomej zgody na randomizację w jednej z dwóch grup. Po przybyciu na miejsce badani otrzymywali kwestionariusze, które należało wypełnić i zwrócić przed opuszczeniem ośrodka. Zawiera krótką historię medyczną osobistą i rodzinną, szczegółowe informacje na temat palenia oraz informacje o próbach i pomocy w rzuceniu palenia. Od każdego pacjenta pobiera się próbkę krwi na początku badania i co dwa lata podczas obserwacji. Każdorazowo wykonywana jest podstawowa spirometria.

Randomizacja:

• Protokół grupy kontrolnej Grupa kontrolna zostaje poddana programowi profilaktyki pierwotnej obejmującemu ocenę badań czynnościowych płuc i pobranie krwi. Z każdym uczestnikiem co roku kontaktujemy się w celu zebrania odpowiednich danych dotyczących stanu zdrowia, hospitalizacji, rozpoznania lub leczenia chorób współistniejących, ze szczególnym uwzględnieniem chorób układu oddechowego i nowotworów interwałowych. Baza badań jest aktualizowana w czasie rzeczywistym o wszystkie tego typu informacje.
• Protokół grupy tomografii komputerowej Wyjściową i roczną jednoprzekrojową tomografię spiralną wykonuje się bez środka kontrastowego, z protokołem niskodawkowym i rekonstrukcją algorytmem płuc co 1 i 5 mm. Skaner CT składa się z 16 warstw. Efektywna dawka promieniowania jest równa 1,54 mSv (miliSievert). Badania są niezależnie zgłaszane przez dwóch radiologów w ciągu 6 dni, na dedykowanym stanowisku pracy, w standardowych oknach płuc i śródpiersia oraz przy rekonstrukcji wizualnej w maksymalnej projekcji, w celu zbadania zmienności między obserwatorami. Wykorzystuje się zaawansowany algorytm rekonstrukcji wolumetrycznej oraz oprogramowanie CAD (Computer-Aided Detection). Badacze uznają zwapnione guzki lub zmiany chorobowe o maksymalnej średnicy 5 mm (mierzonej w okienku płucnym) za niepodejrzane i zgodnie z protokołem planują powtórzyć badanie CT z małą dawką w przyszłym roku. Spiralną cienkościenną CT ograniczoną do obszaru zainteresowania i dalsze badania w celu oceny wzrostu wykonuje się w ciągu 3 miesięcy od wyjściowej CT w każdym przypadku nieuwapnionej zmiany o średnicy większej niż 5 mm. Nieuwapnione zmiany o średnicy 7 mm lub większej bada się za pomocą fluorodeoksyglukozy PET (pozytronowej tomografii emisyjnej) znakowanej fluorem-18 i oblicza się standaryzowaną wartość wychwytu. U każdego pacjenta aktywność metaboliczną guzka płuca ocenia się na podstawie standaryzowanych wartości wychwytu, mierzonych za pomocą ręcznie narysowanych obszarów zainteresowania wokół guzka na obrazach przezosiowych.

Pobieranie krwi i osocza W obu grupach podczas pierwszej oceny pobierana jest próbka krwi obwodowej. Pięć porcji 1 mililitra krwi pełnej zamraża się w temperaturze -80°C.

Celem analizy biomarkerowej i proteomicznej oraz oceny indywidualnego genetycznego ryzyka raka płuc jest ocena, czy analiza ta może zidentyfikować osoby o podwyższonym ryzyku zachorowania na nowotwór, poprawić czułość i swoistość technik obrazowania, takich jak niskodawkowa tomografia komputerowa i PET, lub oba. Zespół pielęgniarek badawczych, menedżer danych i koordynator badania utrzymują ciągły kontakt z zarejestrowanymi ochotnikami, aby zagwarantować odpowiednią kontynuację. Każdy uczestnik jest wzywany co najmniej dwa razy w roku w celu zebrania odpowiednich danych dotyczących stanu zdrowia, przyjęcia do szpitala oraz rozpoznania lub leczenia chorób współistniejących, ze szczególnym uwzględnieniem chorób układu oddechowego i nowotworów interwałowych. Baza badań jest aktualizowana w czasie rzeczywistym o wszystkie tego typu informacje.

W obu grupach badania czynności płuc ocenia się za pomocą spirometru podłączonego do komputera w celu analizy danych. Rejestrowane są następujące parametry: natężona pojemność życiowa (FVC), natężona objętość wydechowa (FEV), ilość wydychanego powietrza, którą można zmierzyć w ciągu 1 sekundy (FEV1), natężony przepływ wydechowy od 25% do 75%, szczytowy przepływ wydechowy (PEF ).

Osoby, które odbyły choćby krótką sesję doradczą z pracownikiem służby zdrowia, są bardziej skłonne do rzucenia palenia. Model ASK, ADVISE, ASSESS, ASSIST i ARRANGE został opracowany, aby pomóc pracownikom służby zdrowia w kontaktach z palącymi pacjentami. Podczas każdej wizyty lekarz pyta pacjenta o palenie tytoniu; zaleca pacjentowi rzucenie palenia; ocenia gotowość pacjenta do rzucenia palenia; pomaga pacjentowi w ustaleniu terminu rzucenia palenia, udostępnia materiały samopomocy, zaleca stosowanie nikotynowej terapii zastępczej (np. plastra nikotynowego); i umawia wizyty kontrolne.

Obecnie pobrano próbki krwi i przechowywano je w banku tkanek MILD, a także próbki tkanek nowotworowych i zdrowych ze wszystkich przypadków wyciętych chirurgicznie.

Silne zaangażowanie w badania biologiczne zostanie również wzmocnione poprzez zwiększenie spektrum badań związanych z MILD, obejmujących analizę proteomiczną i mikromacierzy, a także uruchomienie nowej inicjatywy badawczej mającej na celu ocenę roli POChP (przewlekła obturacyjna choroba płuc) w płucach rozwoju raka, ze szczególnym uwzględnieniem strukturalnych, morfologicznych i proteomicznych uszkodzeń zapalnych związanych z rakiem płuc.