高リスクの人における肺がんの早期発見 (MILD)

2000 年にミラノで開始され、2003 年にランセット誌に掲載された、スパイラル CT と PET による肺がんの早期発見に関するパイロット研究の予備結果は肯定的な結果を示し、スパイラル CT の本質的な安全性と高い割合 (95%) の肺がん発見率が確認されました。完全切除およびステージ I 疾患 (77%)。 しかし、6年目の結果では異なる状況が明らかになり、3年目から5年目にかけて検出される進行性肺がんの数が増加しており、ヘビースモーカーのコホートの毎年のCTモニタリングでは肺がんの死亡率が大幅に減少するという証拠は見られなかった。 。 これらのデータは、メモリアル・スローン・ケタリングがんセンターの二人の上級疫学者、ピーター・バック氏とコリン・ベッグ氏によって、IEO/INT試験、メイヨークリニック試験、リー・モフィットがんセンター試験という3つの同時単独群試験について実施されたメタ分析によって確認された。 このようなメタ分析では、年間CTにより検出される肺がんの数が3〜4倍増加するが、進行した潜在的に致死的な疾患の発生率は減少しないことが実証されました。 これらのデータは、2005 年にランダム化対照研究による肺がんの早期発見に関する臨床研究を継続する計画の妥当性を強化するものです。 実際、国際科学界では、管理されていない観察研究ではこの分野でさらなる知識を提供することはできないという圧倒的なコンセンサスがあります。 大規模なランダム化比較臨床試験のみが、ヘビースモーカーに対するスパイラル CT による早期発見プログラムによって達成できる利益の大きさについて説得力のある証拠を提供することが期待されます。

2005年、AIRC（イタリア癌研究協会）と保健省の支援を受けて、研究者らは禁煙と組み合わせた多中心イタリア肺検出試験（MILD）と名付けられた新しいINT（国立腫瘍研究所）のランダム化対照研究を開始した。早期診断と肺がんの個人リスクの生物学的評価を行います。

INT の当初の目標は、2008 年末までにイタリアの 10 の異なるセンターから 10,000 人の被験者を募集することでした。 この課題は、大規模な長期治験を実施するのに十分な経験と物流施設を備えた利用可能な機関が不足していること、早期発見プログラムを支持するメディアの強力なキャンペーンが無作為化を行ったことなど、多くの理由により実行不可能であることが判明している。対照群では、大部分のボランティアにとって受け入れられません。 実際のところ、2006 年 2 月に署名された衛生研究所 (ISS ローマ) との正式な協力と、イタリアの多くのセンターの倫理委員会によるプロトコルの承認にもかかわらず、7 月までに積極的な積み立てを開始したのは他に 2 つの機関だけです。 2007年。

その結果、INTは、他の2つのイタリアの無作為化研究（DANTEおよびITALUNG）に参加して、少なくとも10,000人の被験者を対象とした強力なイタリアのメタ分析を提供することを目的として、MILD試験の対象を4,000人の被験者に増やすことを決定した。この研究は将来、進行中の2つの大規模なランダム化試験、米国のNCI試験と北ヨーロッパ（オランダ、ベルギー、デンマーク）のネルソン試験と比較され、南ヨーロッパの人口に関する同時データが提供される可能性がある。

MILD 研究では、被験者を無作為に 2 つのグループに分けます。対照群には肺機能検査の評価を伴う一次予防プログラムを受け、もう一方のグループには一次予防および肺機能検査の評価を伴う定期的なスパイラル CT を受けます。 最後の検査は 2 つの群でランダム化されます: 毎年の低線量 CT と 2 年ごとの CT。 MILD 試験の包括的なデザインは、肺がんに対する革新的な研究を代表する、一次予防と早期発見および分子リスク プロファイリングを初めて組み合わせたものです。

研究者らは新聞やテレビのキャンペーンを通じてボランティアを募集し、研究計画や適格基準に関する情報を提供した。 参加者は、2 つのグループのうちの 1 つにランダム化することに対する書面によるインフォームドコンセントに署名するよう求められました。 到着時に、対象者にはアンケートが渡され、センターを出る前に記入して返送する必要がありました。 これには、簡単な個人および家族の病歴、喫煙の詳細、禁煙の試みと支援に関する情報が含まれます。 ベースライン時と2年ごとの追跡調査時に各被験者から血液サンプルが採取されます。 基本的な肺活量測定は毎回行われます。

ランダム化:

• 対照群のプロトコル 対照群は、肺機能検査の評価と採血による一次予防プログラムを受けます。 各参加者は毎年連絡を受け、健康状態、入院、併発疾患の診断や治療に関する関連データを収集します。特に呼吸器疾患とインターバルがんに重点を置いています。 研究データベースは、そのようなすべての情報を使用してリアルタイムで更新されます。
• CT スキャン グループ プロトコル ベースラインおよび年次シングル スライス スパイラル CT は、造影剤を使用せず、低線量プロトコルで実行され、1 mm および 5 mm ごとに肺アルゴリズムで再構成されます。 CTスキャナーは16スライスです。 実効放射線量は1.54mSv（ミリシーベルト）に相当します。 検査は、専用のワークステーション、標準的な肺および縦隔ウィンドウ、最大投影視覚解像度再構成を使用して、観察者間の変動性検査のために 6 日以内に 2 人の放射線科医によって個別に報告されます。 容積再構成のための高度なアルゴリズムと CAD (コンピューター支援検出) ソフトウェアが使用されます。 研究者らは、最大直径 5 mm (肺窓で測定) の石灰化結節または病変は疑わしいものではないと判断し、プロトコールに従って、来年に低線量 CT を再度行う予定です。 関心領域に限定されたスパイラル薄切片 CT と成長評価のためのさらなる検査は、5 mm を超える非石灰化病変のすべての症例でベースライン CT から 3 か月以内に完了します。 7mm以上の非石灰化病変は、フッ素18標識フルオロデオキシグルコースPET（陽電子放射断層撮影法）で検査し、標準化取り込み値を計算します。 各患者について、肺結節の代謝活性は、軸横断画像上で結節の周囲に手動で描画された関心領域で測定される標準化された取り込み値によって評価されます。

血液サンプルと血漿の採取 どちらのグループでも、最初の評価中に末梢血のサンプルが採取されます。 全血 1 ミリリットルの 5 つのアリコートを -80°C で凍結します。

バイオマーカーとプロテオミクス分析、および個人の遺伝的肺がんリスクの評価の目的は、この分析によってがんのリスクが高い個人を特定できるかどうかを評価し、低線量 CT スキャンや PET スキャンなどの画像技術の感度と特異性を向上させることです。または両方。 研究看護師のチーム、データマネージャー、研究コーディネーターは、登録されたボランティアとの継続的な連絡を維持し、適切なフォローアップを保証します。 各参加者は少なくとも年に 2 回呼び戻され、健康状態、入院、併発疾患の診断や治療に関する関連データが収集され、特に呼吸器疾患とインターバルがんに重点が置かれています。 研究データベースは、そのようなすべての情報を使用してリアルタイムで更新されます。

どちらのグループでも、肺機能検査は、データ分析のためにコンピューターに接続された肺活量計を使用して評価されます。 次のパラメータが登録されます: 努力肺活量 (FVC)、努力呼気量 (FEV)、1 秒あたりに吐き出す空気の量 (FEV1)、努力呼気流量 25% ～ 75%、ピーク呼気流量 (PEF) ）。

医療専門家との短いカウンセリングセッションだけでも受けた人は、禁煙する可能性が高くなります。 ASK、ADVISE、ASSESS、ASSIST、ARRANGE モデルは、喫煙患者に対する医療専門家を支援するために開発されました。 医師は診察のたびに患者に喫煙状況を尋ねます。患者に喫煙をやめるようにアドバイスします。患者の禁煙意欲を評価する。禁煙日を設定することで患者を支援し、自助資料を提供し、ニコチン代替療法（ニコチンパッチなど）の使用を推奨します。そしてフォローアップ訪問の手配をします。

現在、外科的に切除されたすべての症例からの癌および健康な組織サンプルと同様に、血液サンプルのアリコートが収集され、MILD 組織バンクに保管されています。

また、プロテオミクス解析やマイクロアレイ解析を含むMILD関連研究の範囲を拡大し、肺におけるCOPD（慢性閉塞性肺疾患）の役割の評価を目的とした新たな研究イニシアチブを開始することによって、生物学的研究への強い取り組みが強化されています。がんの発生、特に肺がんに関連する構造的、形態学的、およびプロテオミクスの炎症損傷に興味を持っています。