Tidlig opdagelse af lungekræft hos personer med høj risiko (MILD)

De foreløbige resultater af pilotstudiet om tidlig påvisning af lungekræft ved spiral-CT og PET, der blev lanceret i Milano i 2000 og offentliggjort i Lancet i 2003, viste et positivt resultat, hvilket bekræfter den væsentlige sikkerhed ved spiral-CT og en høj andel (95 %) af komplette resektioner og stadium I sygdom (77%). Resultaterne efter seks år afslørede dog et andet billede, hvor et stigende antal fremskreden lungekræft blev opdaget fra det tredje til det femte år, og ingen tegn på signifikant reduktion af dødeligheden for lungekræft ved årlig CT-monitorering af vores kohorte af storrygere . Disse data blev bekræftet af en meta-analyse udført af to senior epidemiologer fra Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Peter Bach og Colin Begg, af de tre samtidige enkeltarmsundersøgelser: IEO/INT, Mayo Clinic og Lee Moffitt Cancer Center forsøg. En sådan meta-analyse viste, at årlig CT øger med 3-4 gange antallet af påviste lungecancer, men ikke reducerer forekomsten af ​​fremskreden og potentielt dødelig sygdom. Disse data styrker gyldigheden af ​​planen om at fortsætte klinisk forskning i tidlig påvisning af lungekræft ved en randomiseret kontrolleret undersøgelse i 2005. Faktisk er der en overvældende konsensus i det internationale videnskabelige samfund om, at ukontrollerede observationsstudier ikke vil være i stand til at give yderligere viden på dette område. Kun store randomiserede kontrollerede kliniske forsøg vil forhåbentlig give overbevisende evidens for omfanget af fordelene, der kan opnås ved tidlige detektionsprogrammer med spiral-CT hos storrygere.

I 2005 lancerede efterforskerne med støtte fra AIRC (italiensk forening for kræftforskning) og sundhedsministeriet den nye INT (National Institute of Tumors) randomiserede kontrollerede undersøgelse, kaldet Multicentric Italian Lung Detection trial (MILD), der kombinerer rygestop med tidlig diagnose og biologisk vurdering af individuel risiko for lungekræft.

Det oprindelige mål på INT var at rekruttere 10.000 forsøgspersoner fra 10 forskellige italienske centre inden udgangen af ​​2008. Denne opgave har vist sig uigennemførlig af en række årsager, herunder manglen på tilgængelige institutioner med tilstrækkelig erfaring og logistiske faciliteter til at køre store langsigtede forsøg, og den stærke kampagne i medierne til fordel for programmer for tidlig opsporing, som har gjort randomiseringen i en kontrolarm, der er uacceptabel for en stor del af de frivillige. Faktisk, på trods af det formelle samarbejde mellem Istituto Superiore di Sanità (ISS Rom), underskrevet i februar 2006, og accepten af ​​protokollen af ​​den etiske komité for mange italienske centre, har kun to andre institutioner påbegyndt aktiv opbygning i juli 2007.

Som en konsekvens heraf har INT besluttet at øge sit mål for MILD-forsøget til 4000 forsøgspersoner med det formål at slutte sig til de to andre italienske randomiserede undersøgelser (DANTE og ITALUNG) for at give en stærk italiensk meta-analyse af mindst 10.000 forsøgspersoner, som i fremtiden kan sammenlignes med de to store igangværende randomiserede forsøg, NCI-studiet i USA og Nelson-studiet i Nordeuropa (Holland, Belgien, Danmark), der giver samtidige data om den sydeuropæiske befolkning.

MILD-studiet rekrutterer forsøgspersoner, der er randomiseret i 2 grupper: en kontrolgruppe gennemgår et program for primær forebyggelse med evaluering af lungefunktionstest og en gruppe til periodisk spiral-CT i forbindelse med primær forebyggelse og evaluering af lungefunktionstest. Den sidste er randomiseret i to arme: årlig lavdosis CT vs CT hvert andet år. MILD-studiets omfattende design kombinerer for første gang primær forebyggelse med tidlig påvisning og molekylær risikoprofilering, der repræsenterer en innovativ forskning mod lungekræft.

Efterforskerne rekrutterede frivillige gennem en avis- og tv-kampagne, der gav information om undersøgelsens design og berettigelseskriterier. Deltagerne blev bedt om at underskrive skriftligt informeret samtykke til randomisering i en af ​​de to grupper. Ved ankomsten fik forsøgspersonerne et spørgeskema, der skulle udfyldes og returneres, inden de forlod centret. Den indeholder en kort personlig og familiemæssig sygehistorie, rygedetaljer og information om forsøg på og hjælp til at holde op med at ryge. Der udtages en blodprøve fra hvert forsøgsperson ved baseline og hvert andet års opfølgning. En grundlæggende spirometri udføres ved hver lejlighed.

Randomisering:

• Kontrolgruppeprotokol Kontrolgruppen gennemgår et program for primær forebyggelse med evaluering af lungefunktionstest og blodopsamling. Hver deltager kontaktes årligt for at indsamle relevante data om helbredstilstand, hospitalsindlæggelse og diagnose eller behandling af enhver samtidig sygdom, med særlig vægt på luftvejslidelser og intervalcancer. Studiedatabasen opdateres i realtid med alle sådanne oplysninger.
• CT-scanningsgruppeprotokol Baseline og årlig single-slice spiral-CT udføres uden kontrastmateriale, med en lavdosisprotokol og rekonstruktion med lungealgoritme for hver 1 og 5 mm. CT-scanneren er en 16 skive. Effektiv stråledosis svarer til 1,54 mSv (milliSievert). Undersøgelser rapporteres uafhængigt af to radiologer inden for 6 dage, på en dedikeret arbejdsstation og standard lunge- og mediastinum-vinduer og maksimal projektionsvisuel opløsningsrekonstruktion til test af variabilitet mellem observatører. Der anvendes en sofistikeret algoritme til volumetrisk rekonstruktion og CAD (Computer-Aided Detection) software. Efterforskere anser forkalkede knuder eller læsioner med en maksimal diameter på 5 mm (målt på lungevinduet) som ikke-mistænkelige og planlægger gentagen lavdosis-CT næste år i henhold til protokollen. Spiral tyndt snit CT begrænset til interesseområdet og yderligere undersøgelser til vækstvurdering afsluttes inden for 3 måneder efter baseline CT i hvert tilfælde af ikke-forkalket læsion større end 5 mm. Ikke-forkalkede læsioner på 7 mm eller større testes med fluor-18-mærket fluordeoxyglucose PET (positronemissionstomografi) og beregning af standardiseret optagelsesværdi. For hver patient vurderes den metaboliske aktivitet af lungeknuden ved standardiserede optagelsesværdier, målt med områder af interesse, der er tegnet manuelt rundt om knuden på transaksiale billeder.

Blodprøve og plasmaopsamling I begge grupper udtages en prøve af perifert blod under den første evaluering. Fem alikvoter på 1 milliliter fuldblod fryses ved -80°C.

Formålet med biomarkør- og proteomanalyse og evaluering af individuel genetisk lungekræftrisiko er at vurdere, om denne analyse kan identificere personer med højere risiko for kræft, forbedre følsomheden og specificiteten af ​​billeddannelsesteknikker, såsom lavdosis CT-scanning og PET-scanning, eller begge. Et team af forskningssygeplejersker, en dataansvarlig og studiekoordinatoren har holdt løbende kontakt med de tilmeldte frivillige for at sikre en passende opfølgning. Hver deltager tilbagekaldes mindst to gange årligt for at indsamle relevante data om helbredstilstand, hospitalsindlæggelse og diagnose eller behandling af enhver samtidig sygdom, med særlig vægt på luftvejslidelser og intervalcancer. Studiedatabasen opdateres i realtid med alle sådanne oplysninger.

I begge grupper evalueres lungefunktionstests med et spirometer tilsluttet en computer til analyse af data. Følgende parametre er registreret: forceret vitalkapacitet (FVC), forceret udåndingsvolumen (FEV), mængden af ​​luft du udånder kan måles ved 1 sekund (FEV1), forceret udåndingsflow 25 % til 75 %, peak ekspiratorisk flow (PEF ).

Folk, der har selv en kort rådgivningssession med en sundhedspersonale, er mere tilbøjelige til at holde op med at ryge. ASK, ADVISE, ASSESS, ASSIST og ARRANGE modellen blev udviklet til at hjælpe sundhedspersonale med deres rygepatienter. Lægen spørger patienten om deres rygestatus ved hvert besøg; råder patienten til at stoppe med at ryge; vurderer patientens vilje til at holde op; hjælper patienten ved at fastsætte en dato for rygestop, giver selvhjælpsmaterialer og anbefaler brug af nikotinerstatningsterapi (såsom nikotinplaster); og sørger for opfølgende besøg.

På nuværende tidspunkt er blodprøvealikvoter blevet opsamlet og opbevaret i MILD-vævsbanken, samt kræft- og raske vævsprøver fra alle kirurgisk resekerede tilfælde.

Også det stærke engagement i biologisk forskning er blevet styrket ved at øge spektret af MILD-relaterede undersøgelser, der dækker proteomiske og mikro-arrays-analyser, og lancering af et nyt forskningsinitiativ, der sigter på at evaluere rollen af ​​KOL (kronisk obstruktiv lungesygdom) i lungerne kræftudvikling, med særlig interesse for de strukturelle, morfologiske og proteomiske inflammatoriske skader relateret til lungekræft.