GSK1358820 在日本神经源性逼尿肌过度活跃性尿失禁患者中的疗效和安全性研究

纳入标准：

• 签署知情同意书时年龄 >=20 岁

• 由于脊髓损伤或多发性硬化症，受试者因神经源性逼尿肌过度活动导致尿失禁至少 3 个月，由记录的受试者病史确定。 此外：

  1. 脊髓损伤受试者必须具有稳定的神经损伤水平 C5 或低于筛选前发生 >=6 个月。
  2. 研究者认为，多发性硬化症受试者在筛选前必须保持临床稳定 >=3 个月，并且扩展残疾状态量表评分 <=6.5
• 受试者在筛选前至少有 3 个月的 NDO，由记录的受试者病史确定。 在筛选期间或第 1 天（随机化之前）的尿动力学评估期间，还必须证明存在非自愿逼尿肌收缩 (IDC)。
• 受试者尚未使用一种或多种药物（即抗胆碱能药或 β-3 肾上腺素能受体激动剂）充分治疗 NDO 引起的尿失禁。 管理不当定义为：

在优化剂量的 NDO 引起的尿失禁药物治疗至少 4 周后反应不充分，即，尽管由于 NDO 引起的尿失禁药物治疗，受试者仍然失禁，或限制在服用优化剂量的 NDO 引起的尿失禁至少 2 周后出现副作用（即受试者因副作用而减少剂量或停药的情况）

• 受试者有 >=6 次尿失禁发作，在筛选阶段完成的 3 天受试者膀胱日记中，无急迫性尿失禁的日子不超过 1 天
• 受试者目前正在使用或愿意使用清洁间歇导尿术 (CIC) 来排空膀胱（不允许留置导尿管）。 目前接受 CIC 的受试者应该愿意在整个研究期间保持每天至少 3 次的 CIC 时间表。 看护人可以执行 CIC。
• 筛选时体重 >=40 千克 (kg)

• 男或女：

  1. 具有生育潜力的女性伴侣的男性受试者必须从首次服用研究药物到研究退出期间遵守以下避孕要求：

     • 输精管结扎术并记录无精子症。
     • 男用避孕套加伴侣使用以下避孕选择之一：符合标准操作程序 (SOP) 有效性标准的宫内节育器或宫内节育系统，包括产品标签中规定的每年失败率 <1%；或口服避孕药，联合使用或单独使用孕激素 这些允许的避孕方法只有在持续、正确并按照产品标签使用时才有效。 研究者负责确保受试者了解如何正确使用这些避孕方法

  2. 如果女性受试者没有怀孕（通过阴性尿液或血清人绒毛膜促性腺激素 [hCG] 测试证实），没有哺乳期，并且至少符合以下条件之一，则有资格参加：

     • 非生殖潜能定义为：绝经前女性有以下情况之一：记录在案的输卵管结扎术、记录在案的宫腔镜输卵管闭塞手术并后续确认双侧输卵管闭塞、子宫切除术、记录在案的双侧卵巢切除术。

     绝经后定义为自发性闭经 12 个月。 正在接受激素替代疗法 (HRT) 且绝经状态存疑的女性如果希望在研究期间继续进行激素替代疗法，则需要使用其中一种高效避孕方法。 否则，他们必须停止 HRT 以允许在研究登记之前确认绝经后状态。

     • 生殖潜能，并同意从研究药物首次给药前 30 天到直到，遵循葛兰素史克 (GSK) 修订的具有生殖潜能女性 (FRP) 要求的高效避孕方法列表中列出的选项之一研究出口。 下面提供了这份高效方法清单（在日本批准），它不适用于同性伴侣的 FRP，当这是他们首选和通常的生活方式时，或者对于正在并将继续戒除阴茎阴道的受试者长期持续的性交：符合 SOP 有效性标准的宫内节育器或宫内节育系统，包括产品标签中规定的每年失败率 <1%；口服避孕药，联合使用或单独使用孕激素；在女性受试者进入研究之前，男性伴侣绝育并记录无精子症，并且该男性是该受试者的唯一伴侣。

     这些允许的避孕方法只有在持续、正确并按照产品标签使用时才有效。 研究者负责确保受试者了解如何正确使用这些避孕方法。

• 受试者已签署知情同意书，包括遵守同意书和本协议中列出的要求和限制（例如，完整的膀胱日记和问卷调查，能够收集 24 小时内每次排尿的排尿量，并参加研究者（或副研究者）认为的所有研究访问。

排除标准：

• 除 NDO 外，受试者有任何可能影响膀胱功能的疾病、功能异常或膀胱手术的病史或证据，包括但不限于：

  1. 筛选前 6 个月内膀胱结石（包括膀胱结石手术）或在筛选阶段确认发生膀胱结石
  2. 筛查压力性尿失禁或盆腔器官脱垂后 1 年内进行手术（包括微创手术）
  3. 目前使用电刺激/神经调节装置治疗尿失禁。 注意：在筛选阶段开始前 4 周内和整个研究期间，禁止使用任何植入式装置。 在筛选阶段开始前至少 7 天停止使用任何外部设备
  4. 目前使用巴氯芬泵
  5. 研究者（或副研究者）认为有间质性膀胱炎病史
  6. 由于泌尿系统/肾脏病理或未经调查的血尿，过去或现在的血尿证据。 如果研究者（或副研究者）满意地排除了泌尿/肾脏病理学，则患有血尿的受试者可以进入研究
  7. 膀胱癌或其他尿路上皮恶性肿瘤的过去或当前病史，尿细胞学阳性结果或筛选阶段未经调查的可疑尿细胞学结果。 可疑的尿液细胞学异常需要根据当地现场实践以调查者满意的方式排除膀胱癌或其他尿路上皮恶性肿瘤。
  8. 活动性生殖器感染，而不是生殖器疣，同时或在筛选前 4 周内
  9. 筛选时先前或当前诊断为前列腺癌或前列腺特异性抗原 (PSA) 水平 >10 纳克 (ng)/毫升 (mL) 的男性。 PSA 水平 >= 4 ng/mL 但 <= 10 ng/mL 的受试者必须根据当地现场实践排除前列腺癌，以使研究者（或副研究者）满意。
  10. 研究者（或副研究者）认为尿道和/或膀胱出口梗阻的证据
• 受试者在筛选时血清肌酐水平 > 正常上限 (ULN) 的 2 倍
• 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) > 2×ULN；和胆红素 > 1.5×ULN（分离胆红素 >1.5×ULN 是可接受的，如果胆红素被分级并且直接胆红素 <35%）在筛选

• 受试者目前患有活动性肝病或胆道疾病（吉尔伯特综合征或无症状胆结石或根据研究者评估的其他稳定慢性肝病除外）。 笔记：

  1. 稳定的慢性肝病一般应定义为无腹水、脑病、凝血功能障碍、低白蛋白血症、食道或胃底静脉曲张、持续性黄疸或肝硬化
  2. 如果受试者在其他方面符合入组标准，则可以接受慢性稳定的乙型和丙型肝炎（例如，在研究治疗首次给药前 3 个月内存在乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 或阳性丙型肝炎抗体 [HCVAb] 检测结果）

• 根据筛选时的心电图结果，患有束支传导阻滞的受试者的 QTc >450 毫秒 (msec) 或 QTc >480 毫秒。 笔记：

  1. QTc 是根据 Bazett 公式 (QTcB)、Fridericia 公式 (QTcF) 和/或其他方法、机器读取或手动读取的针对心率校正的 QT 间期
  2. 应在研究开始前确定将用于确定个体受试者的资格和中止的具体公式。 换句话说，不能使用几个不同的公式来计算单个受试者的 QTc，然后使用最低 QTc 值将受试者纳入或中止试验
• 受试者患有血友病或其他凝血因子缺陷或导致出血素质的疾病
• 在筛选阶段开始前 6 天内，受试者改变或开始或停止使用抗胆碱能药物、β3 肾上腺素能受体激动剂或任何其他药物或疗法来治疗 NDO 引起的尿失禁
• 在治疗阶段 1（第 0 周）开始前的 12 个月内，受试者因 NDO 引起的尿失禁接受过任何膀胱内药物治疗（例如辣椒素、树脂毒素）
• 受试者以前或目前使用任何血清型的肉毒杆菌毒素治疗任何泌尿系统疾病
• 受试者在治疗第 1 阶段（第 0 周）开始前 12 周内曾使用过任何血清型的肉毒杆菌毒素治疗任何非泌尿系统疾病或美容护理
• 受试者已接种任何血清型的肉毒杆菌毒素
• 在开始治疗阶段 1（第 0 周）之前 3 天内，受试者不能拒绝任何抗血小板或抗凝治疗或具有抗凝作用的药物。 根据研究者（或副研究者）的临床判断，某些药物可能需要停用 > 3 天。
• 根据尿液分析或尿液培养和/或研究者意见确定没有尿路感染 (UTI) 的受试者在第 1 阶段治疗（第 0 周）开始前 1 至 3 天未开始预防性抗生素药物治疗。 根据尿液分析或尿液培养和/或研究者意见确定患有尿路​​感染的受试者在第 1 阶段治疗（第 0 周）开始前至少 5 天未开始使用抗生素药物
• 受试者在治疗当天出现 UTI 症状
• 受试者对任何研究药物、研究中使用的药物（包括麻醉）或其成分有敏感史，或有药物史或其他过敏史，研究者或医疗监督员认为这些药物或其他过敏史禁止他们参与
• 受试者有任何可能使他们暴露于 GSK1358820 的风险增加的医疗状况，包括诊断为重症肌无力、伊顿-兰伯特综合征或肌萎缩侧索硬化
• 研究期间怀孕、哺乳或计划怀孕的女性
• 对于排尿或具有混合导尿/自发排尿模式的受试者，受试者排尿后残余尿量超过 200 mL。 后空余残留测量可重复一次；如果重复测量超过 200 毫升，则该受试者将被排除在外。
• 在筛选阶段的 3 天膀胱日记收集期间，受试者 24 小时排尿总量 > 3000 mL 连续 24 小时收集的尿液
• 受试者在筛选阶段开始前 30 天内正在或之前参加过另一项治疗研究
• 受试者有任何条件或情况，在研究者（或副研究者）看来，使受试者处于重大风险中，可能混淆研究结果，或可能严重干扰受试者参与研究。