特定抗菌剂和 MIC 值对实体器官移植中产 ESBL 或碳青霉烯酶肠杆菌引起的血流感染结果的影响：一项观察性跨国研究。 (INCREMENT-SOT)

方法

研究设计：多中心、国际回顾性队列研究。

地点：将邀请来自不同国家的多位专家调查员。 参与标准将包括访问具有所需数据的数据库或及时追溯收集数据的能力。

程序中心将通过电子邮件收到用于访问电子病例报告文件 (CRF) 的个人密钥，位于 INCREMENT-SOT 官方网站 http://www.increment-sotproject.org/

参与者中心将被要求包括：

• 以前发布的案例：如果可能，应包括所有这些案例。 该案例先前已发布的事实应在数据库中指定。

• 此外，将要求参与者根据以下标准包括从 2004 年 1 月到 2016 年 10 月期间通过审查他们的数据库（临床、感染控制或微生物记录）检测到的连续事件：

  • 对于 ESBL 生产者：无论诊断日期如何，通过 PCR 至少在组水平上表征酶的连续病例（即 CTX-M、SHV、TEM）应优先考虑。 如果未进行 PCR 鉴定，则可能包括使用标准表型方法鉴定 ESBL 生产的案例。
  • 对于碳青霉烯酶生产者：通过分子方法检测到碳青霉烯酶基因的病例或分离株显示出与先前在同一位点检测到的已表征的碳青霉烯酶生产者相同的表型。

总体而言，为避免选择偏倚，应包括根据先前标准的连续病例。

变量

设计了一个通用的在线数据库。 访问该数据库将仅限于授权研究人员使用个人用户名和密码。

主要结果变量：第 14 天的治愈率和第 30 天的全因死亡率。 对于安全问题，肾和肝毒性的频率和类型。

次要结果变量：72 小时、7、14 和 90 天的死亡率，72 小时的临床改善，第 28 天的临床治愈。 肾和肝毒性及其他严重不良事件。

解释变量：

• 人口统计
• BSI 前 30 天内使用抗生素。
• 慢性基础疾病的严重程度：McCabe 和 Charlson 指数
• 潜在疾病的急性严重程度：BSI 前一天的 Pitt 评分。
• 收购类型
• BSI来源
• 介绍时 SIRS 的严重程度
• 微生物、MIC、临床类别（敏感、中间、耐药）、指南（CLSI 或 EUCAST）、耐药机制（如果研究）。
• 经验疗法
• 根治性治疗
• 菌血症源头控制：前四天内引流、去除假体材料、拔除感染导管等。
• 发生菌血症时的肾功能（肌酐清除率）。
• 过去 12 个月内的选择性肠道去污 (SID) 和 SID 类型（使用的药物）。

• 与移植相关的变量：

  • 封装类型
  • 移植后的第二天
  • BSI 前 30 天内的急性排斥
  • 白细胞减少症（淋巴细胞数量、淋巴细胞亚群、免疫球蛋白和补体）。
  • 基础免疫抑制
  • 诱导免疫抑制
  • 在 BSI 前 30 天内使用 TMP/SMX 进行预防
  • 手术再手术。
  • 导尿管。
  • 尿道狭窄（肾）
  • 胆道狭窄（肝脏）
  • 气管狭窄（肺）
  • BSI 前 30 天内进行移植后透析
  • BSI 前 30 天内进行 CMV 复制
  • BSI 前 30 天内患有 CMV 疾病
  • 机械通气
  • 其他划线条件

定义

• 有临床意义的菌血症：发生在满足全身炎症反应标准（见下文，脓毒症标准）的患者中的菌血症。
• Charlson索引：标点符号通过填充数据库中的数据自动计算。 或者，如果之前计算了 Pitt 分数，则可以将其直接添加到数据库中。 对于所有疾病，图表中的医学诊断就足够了。 此外，还应使用以下标准： 1、糖尿病：抗糖尿病治疗（口服或胰岛素）； 2、慢性肺部疾病：任何导致慢性呼吸功能不全的疾病； 3、心肌梗死：心电图证据； 4、充血性心力衰竭：NYHA II级或更高； 5、外周动脉疾病：引起皮肤溃疡或需要血运重建或截肢时； 6. 痴呆症：如果严重限制基本活动的独立性； 7、结缔组织病：如需免疫抑制治疗， 8、肝脏疾病：慢性肝炎、明显肝纤维化或肝硬化； 9、肾脏疾病：肌酐清除率<30 ml/min或需要铬透析； 10 任何肿瘤：任何需要化疗和/或放疗或姑息治疗的恶性肿瘤。
• McCabe 分类（修改）。 这是对慢性基础疾病（不是急性疾病）的分类：非致命基础疾病（预计未来5年内不会发生基础疾病或相关死亡），最终致命基础疾病（预计会发生相关死亡）在未来 5 年内），或迅速致命的疾病（相关死亡预计在明年发生）。
• Pitt评分：标点自动计算填入数据库，应在菌血症诊断前24小时内追溯采集。 或者，如果之前已经计算过 Pitt 分数，则可以直接将其相加。

• SIRS严重程度

  • 脓毒症：以下至少 2 项：体温 >38ºC 或 <36ºC，呼吸频率 >20 或 PaCO2 <32 mmHg，心率 >90，精神状态改变，收缩压 <90 mmHg，白细胞计数 >12.000/mm3 或 < 4,000/mm3 或未成熟形式 >10%。
  • 严重脓毒症：脓毒症加上以下之一：低血压（收缩压<90 mmHg，中位血压<70 mmHg，中位BO下降> 40 mmGh），器官功能障碍（呼吸，肾脏，肝脏，神经，血液），或高乳酸血症（ > 3 毫摩尔/升）
  • 感染性休克：持续性低血压对液体支持治疗无反应，需要正性肌力支持。

• 获得。 如果感染体征/症状在入院后 48 小时或出院后 48 小时内开始出现，则为院内感染。 否则，该病例应被视为社区发病。

  o 如果社区发病，且在过去 3 个月内满足以下任何标准，则该事件被视为与医疗保健相关：在急症护理中心住院、任何类型的透析、手术、专业家庭护理、在日间医院就诊、任何一种侵入性手术（内窥镜检查、尿路或血管导管插入术等）或长期护理机构的居民。

• 资料来源：CDC 对院内感染的定义将用作参考；然而，研究者评估的临床和微生物学标准可用于解释。 如果存在足够的临床标准，则无需对来源进行微生物学确认。
• 经验性治疗：在药敏报告可用之前给药。
• 确定性治疗：在获得药敏报告后进行治疗。 如果继续进行经验性治疗，则无需填写确定性治疗数据。

• 结果定义：

  • 改善：部分控制或解决与感染相关的体征和症状，或解决但仍然需要抗生素治疗。
  • 无改善或恶化：与菌血症诊断时相比，临床情况被认定为相似或更差。
  • 治愈：与感染相关的所有症状和体征均已消退，不再需要抗生素治疗。
  • 死亡：患者因任何原因死亡。
  • 肾毒性：根据 RIFLE 标准（Bellomo R、Ronco C、Kellum JA、Mehta RL、Palevsky P、急性透析质量倡议工作组：急性肾功能衰竭 - 定义、结果测量、动物模型、液体治疗和信息）发展为急性肾损伤技术需求：急性透析质量倡议（ADQI）小组第二次国际共识会议。 重症监护 2004，8：R204 - R212。
  • 肝毒性：当患者出现丙氨酸转氨酶、天冬氨酸氨基转移酶或胆红素升高超过正常范围上限的两倍时，将被认为具有肝毒性。 当有症状升高超过正常水平的三倍或无症状升高超过正常水平的五倍时，毒性被认为是严重的。
  • 严重不良事件 (SAD)：任何致命或危及生命、产生显着或持续改变（根据主要研究者的说法）、需要患者住院或延长现有住院时间、产生先天性异常或导致药物过量的事件该螺柱中包含的药物。 任何 4 级的毒性都将被视为 SAD（美国国家癌症研究所通用毒性标准 3.0 版）。

数据质量

数据将由每个中心的负责调查员批准和签署。 建议由每个机构的 PI 指定的数据收集员接受良好临床实践方面的培训。 所有数据将被集中审查；将发送有关缺失数据以及显示不一致或差异的数据的查询。 将按中心分析数据；那些与平均值有显着差异的中心将被要求审查其数据。

统计分析计划

• 目标1：评估用于治疗SOT 人群中产ESBL 和碳青霉烯酶肠杆菌感染的不同抗生素的疗效和安全性。

通过将不同的抗生素分组到经验性和确定性治疗的两个亚组中进行单独的统计分析，这将分别进行分析；在分析最终疗法时，主动/非主动经验疗法将是一个潜在的混杂因素，反之亦然。 要分配到特定治疗组，患者必须根据以下特定标准接受药物治疗：

• 经验性治疗：患者在抽取血培养后 24 小时内和抗菌谱结果可用之前接受药物的单一疗法（除非考虑联合用药）。 抗生素必须已给药至少 48 小时，但在 48 小时内死亡的患者除外，如果在使用指定方案治疗 1 天后死亡，则将包括在内（否则将被排除）。
• 确定性治疗：一旦获得药敏数据，即采用单药治疗（除非考虑联合用药）。 当使用了一种以上的药物时，本研究将只包括至少使用了至少一半的最终治疗持续时间的药物。

在两个队列中接受治疗的患者的主要终点变量，即“第 30 天前任何原因造成的死亡率”，将使用 Kaplan-Meier 曲线绘制，并使用对数秩检验进行比较。 将使用 Cox 回归进行多变量分析。 另一个主要终点变量“第 14 天的治愈率”将作为二分结果进行分析。 回归分析将使用逻辑回归模型。 双变量分析中 p 值 <0.2 的变量将被引入模型（包括与移植相关的变量）。 将使用非简约多元逻辑回归模型计算倾向得分（接受比较中的两种治疗类型中的每一种的概率），其中治疗类型将是结果变量，倾向得分将被引入模型。 治疗和其他变量之间的相互作用将被探索并包括在模型中，如果它们导致显着的修改效果。 将使用向后逐步过程选择变量。 将始终评估适合度。 Akaike 信息准则 (AIC) 将用于选择最终的逻辑模型。 选择的模型将是那些最小化模型和实际数据之间的 Kullback-Leibler 差异的模型。 将计算组内相关系数，以评估通过多级分析控制“中心效应”的必要性。

如果样本量足够，还将进行仅限于基于倾向评分匹配的患者的额外分析。 每位接受一种治疗的患者将与接受另一种抗生素治疗的患者进行匹配，使用宽度等于倾向得分对数标准差 0.2 的卡尺。

• 目标2。比较不同抗菌剂在SOT 和非SOT 患者之间的疗效（使用来自“非移植”INCREMENT 队列的匹配对照）。

• 发生在移植患者（移植-INCREMENT 队列）中的病例将与选自 INCREMENT 队列的非移植患者中的病例进行对照。 将根据以下标准定义两个对照组：

  • 临床变量：年龄、BSI 来源、SIRS（感染性休克）的严重程度、获得性。
  • 接受特定治疗的倾向得分。
• 将选择具有接受待比较治疗的患者的亚群。
• 将遵循来自目标 1 的关于经验和最终治疗的相同标准。
• 主要终点也将与目标 1 相同，即“第 30 天前任何原因的死亡率”和“第 14 天的治愈率”。
• 接受比较下的两种治疗类型的倾向得分将通过逻辑回归获得非简约多变量模型来计算，其中结果变量将是治疗类型。 解释变量将包括年龄、性别、中心、病房类型、获得性、Charlson 指数、Pitt 评分、SIRS 严重程度和来源。
• 单变量分析后，将使用逻辑回归（第 14 天的临床反应）和死亡率的 Cox 回归进行多变量分析，以研究治疗类型和移植与主要和次要结果变量的调整关联。 如果无法获得死亡时间，逻辑回归将用于 30 天死亡率。 逻辑回归也将用于 72 小时和 30 天的临床反应。 在所有情况下都会添加倾向得分；此外，还将添加 Charlson 评分、Pitt 评分、SIRS 严重程度、来源和移植相关变量。 治疗和其他变量之间的相互作用将被探索并包括在模型中，如果它们导致显着的修改效果。 将使用向后逐步过程选择变量。 拟合优度将在整个过程中进行评估。 Akaike 信息准则 (AIC) 将用于选择最终的逻辑模型。 选择的模型将是那些最小化模型和实际数据之间的 Kullback-Leibler 差异的模型。 将计算组内相关系数，以评估通过多级分析控制“中心效应”的必要性。

分析将使用 R 软件（版本 3.0.1）进行， SPSS 18.0 软件和多级分析（MLwiN 2.1 版，布里斯托大学）。

微生物学研究

不同机构提供的可行性测试证实，大多数参与医院都拥有与临床病例相关的 ESBL 和/或碳青霉烯酶生产者的库存，将在研究期间纳入 INCREMENT-SOT 数据库。 将邀请参与中心保留这些多重耐药菌株，直到有资金将这些细菌样本从不同的参与机构运送到西班牙的中央实验室，以生成微生物的中央集合。 这个多重耐药肠杆菌的集中收集将用于进行表型（通过微量稀释的抗菌敏感性）和基因型研究（耐药决定因素、分子分型、质粒研究、系统发育研究），并将评估这些参数与临床数据的关系。 此外，一旦生成了集合，预计联盟中的研究小组将处于有利地位，可以在竞争性呼吁中申请资金以进行此类研究。