Vliv specifických antimikrobiálních látek a hodnot MIC na výsledek infekcí krevního řečiště v důsledku enterobacterales produkujících ESBL nebo karbapenemázu při transplantaci pevných orgánů: observační nadnárodní studie. (INCREMENT-SOT)

METODY

Design studie: multicentrická, mezinárodní retrospektivní kohortová studie.

Místa: bude pozváno několik odborných vyšetřovatelů z různých zemí. Kritéria pro účast budou zahrnovat dostupnost databáze s požadovanými údaji nebo schopnost zpětně shromažďovat údaje včas.

Postupová centra obdrží e-mailem osobní klíč pro přístup k elektronickému souboru zpráv o případu (CRF) na oficiální webové stránce INCREMENT-SOT na http://www.increment-sotproject.org/

Účastnická centra budou požádána, aby zahrnovala:

• Dříve publikované případy: pokud je to možné, měly by být zahrnuty všechny tyto případy. Skutečnost, že případ byl dříve zveřejněn, by měla být uvedena v databázi.

• Kromě toho budou účastníci požádáni, aby zahrnuli po sobě jdoucí epizody zjištěné kontrolou jejich databází (klinické, infekční nebo mikrobiologické záznamy) od ledna 2004 do října 2016 podle následujících kritérií:

  • Pro výrobce ESBL: Po sobě jdoucí případy, u kterých byl enzym charakterizován alespoň na skupinové úrovni pomocí PCR (jedná se o CTX-M, SHV, TEM), by měly být upřednostněny bez ohledu na datum diagnózy. Pokud nebyla provedena charakterizace PCR, mohou být zahrnuty případy, ve kterých byla produkce ESBL identifikována pomocí standardní fenotypové metody.
  • Pro producenty karbapenemázy: případy, kdy byl gen karbapenemázy detekován molekulární metodou nebo izolát vykazoval identický fenotyp s dříve charakterizovanými producenty karbapenemázy detekovanými na stejném místě.

Celkově, aby se předešlo zkreslení výběru, měly by být zahrnuty po sobě jdoucí případy podle předchozích kritérií.

Proměnné

Byla navržena společná online databáze. Přístup k této databázi bude omezen na autorizované výzkumníky pomocí individuálního uživatelského jména a hesla.

Hlavní výsledné proměnné: Míra vyléčení v den 14 a mortalita ze všech příčin do 30. dne. Pro otázky bezpečnosti, frekvence a typy renální a jaterní toxicity.

Sekundární výsledné proměnné: Mortalita po 72 hodinách, 7, 14 a 90 dnech, klinické zlepšení po 72 hodinách, klinické vyléčení v den 28. Renální a jaterní toxicita a další závažné nežádoucí účinky.

Vysvětlující proměnné:

• Demografie
• Užívání antibiotik do 30 dnů před BSI.
• Závažnost chronických základních stavů: McCabeův a Charlsonův index
• Akutní závažnost základního onemocnění: Pittovo skóre během dne před BSI.
• Typ akvizice
• Zdroj BSI
• Závažnost SIRS při prezentaci
• Mikroorganismus, MIC, klinická kategorie (citlivé, střední, rezistentní), směrnice (CLSI nebo EUCAST), mechanismy rezistence, pokud jsou studovány.
• Empirická terapie
• Definitivní terapie
• Kontrola zdroje bakteriémie: drenáž během prvních čtyř dnů, odstranění protetického materiálu, odstranění infikovaného katétru atd.
• Funkce ledvin při výskytu bakteriémie (clearance kreatininu).
• Selektivní intestinální dekontaminace (SID) během předchozích 12 měsíců a typ SID (užívané léky).

• Proměnné související s transplantací:

  • Typ SOT
  • Den po transplantaci
  • Akutní odmítnutí do 30 dnů před BSI
  • Leukopenie (počet lymfocytů, subpopulací lymfocytů, imunoglobulinů a komplementu).
  • Bazální imunosuprese
  • Vyvolání imunosuprese
  • Profylaxe pomocí TMP/SMX do 30 dnů před BSI
  • Chirurgická reoperace.
  • Močový katétr.
  • Stenóza moči (renální)
  • Stenóza žlučových cest (játra)
  • Traqueální stenóza (plíce)
  • Potransplantační dialýza do 30 dnů před BSI
  • Replikace CMV do 30 dnů před BSI
  • CMV onemocnění do 30 dnů před BSI
  • Mechanická ventilace
  • Jiná podtržená podmínka

Definice

• Klinicky významná bakterémie: bakterémie, která se vyskytuje u pacienta, který splňuje kritéria pro systémovou zánětlivou odpověď (viz níže, kritéria sepse).
• Charlsonův index: interpunkce se vypočítá automaticky vyplněním dat v databázi. Alternativně, pokud bylo dříve vypočteno Pittovo skóre, může být přidáno přímo do databáze. U všech nemocí stačí lékařská diagnóza v tabulce. Kromě toho by měla být použita následující kritéria: 1, Diabetes mellitus: antidiabetická léčba (perorální nebo inzulínová); 2, Chronické plicní onemocnění: jakékoli onemocnění vedoucí k chronické respirační insuficienci; 3, Infarkt myokardu: důkaz EKG; 4, městnavé srdeční selhání: NYHA stupeň II nebo vyšší; 5, Onemocnění periferních tepen: při způsobení kožního vředu nebo nutnosti revaskularizace nebo amputace; 6. Demence: pokud významně omezuje nezávislost na základních činnostech; 7, Onemocnění pojivové tkáně: vyžaduje-li imunosupresivní léčbu, 8. Onemocnění jater: chronická hepatitida, významná jaterní fibróza nebo cirhóza; 9, Onemocnění ledvin: clearance kreatininu <30 ml/min nebo potřeba chromické dialýzy; 10 Jakýkoli nádor: jakýkoli nádor vyžadující chemoterapii a/nebo radioterapii nebo paliativní péči.
• Klasifikace McCabe (upravená). Toto je klasifikace pro chronický základní stav (nikoli pro akutní stav): nefatální základní onemocnění (v příštích 5 letech se neočekává žádné základní onemocnění nebo související úmrtí), nakonec fatální základní onemocnění (očekává se výskyt souvisejícího úmrtí v příštích 5 letech) nebo rychle smrtelné onemocnění (související úmrtí se očekává v příštím roce).
• Pittovo skóre: interpunkce se vypočítá automaticky vyplněním dat v databázi, která by měla být zpětně shromážděna 24 hodin před diagnózou bakteriémie. Alternativně, pokud bylo Pittovo skóre vypočteno dříve, lze jej přímo přidat.

• Závažnost SIRS

  • Sepse: alespoň 2 z následujících: teplota >38ºC nebo <36ºC, dechová frekvence >20 nebo PaCO2 <32 mmHg, srdeční frekvence >90, změněný duševní stav, systolický krevní tlak <90 mmHg, počet leukocytů >12 000/mm3 nebo < 4 000/mm3 nebo nezralé formy >10 %.
  • Těžká sepse: sepse plus jeden z následujících stavů: hypotenze (systolický TK <90 mmHg, medián TK <70 mmHg, pokles mediánu BO >40 mmGh), orgánová dysfunkce (respirační, renální, jaterní, neurologická, hematologická) nebo hyperlaktatémie ( > 3 mmol/l)
  • Septický šok: setrvalá hypotenze nereagující na podporu tekutin a vyžadující inotropní podporu.

• Získávání. Nozokomiální, pokud příznaky/symptomy infekce začaly > 48 hodin po přijetí do nemocnice nebo méně než 48 hodin po propuštění z nemocnice. V opačném případě by měl být případ považován za komunitní.

  o Pokud se epizoda objeví v komunitě, považuje se epizoda za související se zdravotní péčí, pokud v předchozích 3 měsících splňovala některé z následujících kritérií: hospitalizace v centru akutní péče, jakýkoli druh dialýzy, operace, specializovaná domácí péče, péče v denní nemocnici, jakákoli druh invazivního výkonu (endoskopie, katetrizace moči nebo cév atd.) nebo rezident dlouhodobě nemocného.

• Zdroj: Jako reference budou použity definice CDC pro nozokomiální infekce; pro interpretaci však mohou být použita klinická a mikrobiologická kritéria vyhodnocená zkoušejícími. Zdroj nemusí být mikrobiologicky potvrzen, pokud jsou přítomna dostatečná klinická kritéria.
• Empirická terapie: podávána před tím, než je k dispozici zpráva o citlivosti.
• Definitivní terapie: podává se, jakmile je k dispozici zpráva o citlivosti. Pokud se pokračovalo v empirické terapii, není nutné vyplňovat definitivní terapeutické údaje.

• Definice výsledků:

  • Zlepšení: částečná kontrola nebo ústup známek a příznaků souvisejících s infekcí nebo ústup, ale antibiotická terapie je stále nezbytná.
  • Nezlepšení nebo zhoršení: klinická situace kvalifikovaná jako podobná nebo horší ve srovnání se situací v okamžiku diagnózy bakteriémie.
  • Léčba: vymizení všech známek a symptomů souvisejících s infekcí a antibiotická terapie již není nutná.
  • Mrtvý: smrt pacienta z jakéhokoli důvodu.
  • Renální toxicita: rozvoj akutního poškození ledvin podle kritérií RIFLE (Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, Mehta RL, Palevsky P, pracovní skupina iniciativy pro kvalitu akutní dialýzy: Akutní selhání ledvin - definice, výsledná opatření, zvířecí modely, tekutinová terapie a informace technologické potřeby: Druhá mezinárodní konsensuální konference skupiny iniciativy pro kvalitu akutní dialýzy (ADQI). Crit Care 2004, 8:R204 - R212.
  • Jaterní toxicita: Pacienti budou považováni za hepatotoxické, pokud vykazovali zvýšení alanintransaminázy, aspartátaminotransferázy nebo bilirubinu na více než dvojnásobek horní hranice normálního rozmezí. Toxicita je považována za závažnou, pokud je zvýšení symptomů více než trojnásobné nebo asymptomatické zvýšení více než pětinásobné oproti normálním hodnotám.
  • Závažná nežádoucí příhoda (SAD): Jakákoli příhoda, která se stane smrtelnou nebo život ohrožující, způsobí významnou nebo trvalou změnu (podle hlavního zkoušejícího), vyžaduje hospitalizaci pacienta nebo prodloužení stávající hospitalizace, způsobí vrozenou anomálii nebo vede k předávkování léky zahrnuté v této studii. Jakákoli toxicita stupně 4 bude považována za SAD (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Version 3.0).

Kvalita dat

Údaje budou schváleny a podepsány odpovědným zkoušejícím v každém centru. Doporučuje se, aby sběratelé dat určení PI v každé instituci byli vyškoleni v oblasti správné klinické praxe. Všechna data budou centrálně revidována; budou zaslány dotazy na chybějící údaje a také údaje vykazující nesrovnalosti nebo nesrovnalosti. Data budou analyzována podle střediska; ta centra, která vykazují významné rozdíly oproti průměru, budou požádána, aby přezkoumala svá data.

Plán statistické analýzy

• Cíl 1: Zhodnotit účinnost a bezpečnost různých antibiotik používaných k léčbě infekcí způsobených Enterobacterales produkujícími ESBL a karbapenemázu v populaci SOT.

Provedou se samostatné statistické analýzy seskupením různých hodnocených antibiotik do dvou subkohor empirické a definitivní terapie, které budou analyzovány samostatně; aktivní/neaktivní empirická terapie bude potenciálním matoucím faktorem při analýze definitivní terapie a naopak. Aby byli pacienti zařazeni do konkrétních léčebných ramen, musí dostávat léky podle následujících specifických kritérií:

• Empirická terapie: pacienti dostávali lék v monoterapii (kromě případů, kdy je zvažována kombinace) do 24 hodin od odběru hemokultury a před dostupností výsledků antibiogramu. Antibiotikum musí být podáváno po dobu alespoň 48 hodin, s jedinou výjimkou pacientů, kteří zemřeli před 48 hodinami, kteří budou zahrnuti, pokud úmrtí nastane po 1 úplném dni terapie s přiděleným režimem (a jinak budou vyloučeni).
• Definitivní terapie: lék byl podáván v monoterapii (kromě případů, kdy se uvažuje o kombinaci), jakmile byly k dispozici údaje o citlivosti. Pokud bylo použito více než jeden lék, budou do této studie zahrnuty pouze léky, které byly podávány alespoň po polovinu doby trvání definitivní terapie.

Primární koncová proměnná, jmenovitě "úmrtnost z jakékoli příčiny do 30. dne", pacientů léčených v obou kohortách bude vynesena pomocí Kaplan-Meierových křivek a porovnána pomocí log-rank testu. Vícerozměrné analýzy budou provedeny pomocí Coxovy regrese. Další proměnná primárního cílového bodu, "rychlost vyléčení v den 14", bude analyzována jako dichotomický výsledek. Regresní analýzy budou využívat model logistické regrese. Proměnné s hodnotou p < 0,2 v bivariační analýze budou zavedeny do modelů (včetně těch, které se týkají transplantace). Skóre sklonu (pravděpodobnost obdržení každého ze dvou srovnávaných typů léčby) bude vypočítáno pomocí nešetrného mnohorozměrného logistického regresního modelu, ve kterém bude typ léčby výstupní proměnnou a do modelů budou zavedena skóre sklonu. Interakce mezi léčbou a jinými proměnnými budou zkoumány a zahrnuty do modelu, pokud způsobují významný modifikující účinek. Proměnné budou vybírány pomocí zpětného postupného procesu. Po celou dobu bude posuzována dobrá shodnost. Pro výběr konečných logistických modelů bude použito informační kritérium Akaike (AIC). Vybrané modely budou ty, které minimalizují Kullback-Leiblerovu divergenci mezi modelem a skutečnými daty. Vnitrotřídní korelační koeficient bude vypočítán za účelem posouzení potřeby kontroly "středového efektu" prostřednictvím víceúrovňové analýzy.

Je-li velikost vzorku dostatečná, bude také provedena dodatečná analýza omezená na pacienty odpovídající na základě skóre sklonu. Každý pacient, kterému byl podán jeden typ léčby, bude porovnán s pacientem, který byl léčen jiným hodnoceným typem antibiotika, pomocí posuvných měřítek o šířce rovné 0,2 směrodatné odchylky logitu skóre propensity.

• Cíl 2. Porovnat účinnost různých antimikrobiálních látek mezi SOT a non-SOT pacienty (pomocí odpovídajících kontrol z „netransplantační“ kohorty INCREMENT).

• Případy, které se vyskytly u pacientů po transplantaci (skupina Transplant-INCREMENT), budou kontrolovány případy u pacientů bez transplantace vybraných z kohorty INCREMENT. Budou definovány dvě kontrolní skupiny podle následujících kritérií:

  • Klinické proměnné: věk, zdroj BSI, závažnost SIRS (septický šok), akvizice.
  • Skóre sklonu k určité léčbě.
• Budou vybrány podskupiny s pacienty léčenými léčbami, které mají být srovnávány.
• Budou dodržována stejná kritéria pro empirickou a definitivní léčbu z cíle 1.
• Primární koncové body budou také stejné jako u cíle 1, tj. „úmrtnost z jakékoli příčiny do 30. dne“ a „rychlost vyléčení 14. den“.
• Skóre sklonu k přijetí dvou srovnávaných typů léčby bude vypočítáno získáním nešetrného multivariačního modelu logistickou regresí, ve které bude výslednou proměnnou typ léčby. Vysvětlující proměnné budou zahrnovat věk, pohlaví, centrum, typ oddělení, akvizici, Charlsonův index, Pittovo skóre, závažnost SIRS a zdroj.
• Po jednorozměrné analýze bude provedena vícerozměrná analýza ke zkoumání upravené asociace typu léčby a transplantace s hlavními a sekundárními výslednými proměnnými pomocí logistické regrese (pro klinickou odpověď v den 14) a pomocí Coxovy regrese pro mortalitu. Pokud není čas do smrti k dispozici, použije se pro 30denní mortalitu logistická regrese. Logistická regrese bude také použita pro 72hodinovou a 30denní klinickou odpověď. Skóre sklonu bude přidáno ve všech případech; také bude přidáno Charlsonovo skóre, Pittovo skóre, závažnost SIRS, zdroj a proměnné související s transplantací. Interakce mezi léčbou a jinými proměnnými budou zkoumány a zahrnuty do modelu, pokud způsobují významný modifikující účinek. Proměnné budou vybírány pomocí zpětného postupného procesu. Po celou dobu bude posuzována dobrá shodnost. Pro výběr konečných logistických modelů bude použito informační kritérium Akaike (AIC). Vybrané modely budou ty, které minimalizují Kullback-Leiblerovu divergenci mezi modelem a skutečnými daty. Vnitrotřídní korelační koeficient bude vypočítán za účelem posouzení nezbytnosti kontroly "středového efektu" prostřednictvím víceúrovňové analýzy.

Analýzy budou provedeny pomocí softwaru R (verze 3.0.1), Software SPSS 18.0 a víceúrovňová analýza (MLwiN verze 2.1, University of Bristol).

Mikrobiologické studie

Testy proveditelnosti poskytnuté různými institucemi potvrdily, že většina zúčastněných nemocnic má zásobu výrobců ESBL a/nebo karbapenemáz spojených s klinickými případy, které budou zahrnuty do databáze INCREMENT-SOT během období studie. Zúčastněná centra budou vyzvána, aby uchovávala tyto multirezistentní izoláty, dokud nebudou k dispozici finanční prostředky na odeslání těchto bakteriálních vzorků z různých zúčastněných institucí do centrální laboratoře ve Španělsku, aby se vytvořila centrální sbírka mikroorganismů. Tato centrální sbírka multirezistentních Enterobacterales bude použita k provádění fenotypových (antimikrobiální citlivost mikrodilucí) a genotypových studií (determinanty rezistence, molekulární typizace, studium plazmidů, fylogenetické studie) a bude vyhodnocen vztah těchto parametrů ke klinickým datům. Očekává se také, že jakmile bude sbírka vytvořena, výzkumné skupiny v konsorciu budou mít silnou pozici pro podávání žádostí o financování v konkurenčních výzvách na provádění tohoto typu studií.