고형 장기 이식에서 ESBL 또는 Carbapenemase 생성 Enterobacterales로 인한 혈류 감염 결과에 대한 특정 항균제 및 MIC 값의 영향: 관찰 다국적 연구. (INCREMENT-SOT)

행동 양식

연구 설계: 다기관, 국제 후향적 코호트 연구.

사이트: 여러 국가의 여러 전문 조사관을 초대합니다. 참여 기준에는 필요한 데이터가 있는 데이터베이스에 대한 접근성 또는 적시에 데이터를 소급하여 수집할 수 있는 능력이 포함됩니다.

절차 센터는 공식 INCREMENT-SOT 웹사이트(http://www.increment-sotproject.org/)에서 전자 사례 보고서 파일(CRF)에 액세스할 수 있는 개인 키를 이메일로 받게 됩니다.

참가자 센터에는 다음이 포함되어야 합니다.

• 이전에 게시된 사례: 가능하면 이러한 모든 사례가 포함되어야 합니다. 사례가 이전에 게시되었다는 사실이 데이터베이스에 지정되어야 합니다.

• 또한 참가자는 다음 기준에 따라 2004년 1월부터 2016년 10월까지 데이터베이스(임상, 감염 관리 또는 미생물 기록)를 검토하여 감지된 연속 에피소드를 포함하도록 요청됩니다.

  • ESBL 생산자의 경우: 효소가 PCR에 의해 적어도 그룹 수준으로 특징지어지는 연속 사례(즉, CTX-M, SHV, TEM)는 진단일에도 불구하고 우선순위를 두어야 합니다. PCR 특성화를 수행하지 않은 경우 표준 표현형 방법을 사용하여 ESBL 생성을 확인한 경우가 포함될 수 있습니다.
  • 카바페넴분해효소 생산자의 경우: 분자적 방법으로 카바페넴분해효소 유전자를 검출한 경우 또는 분리체가 동일한 부위에서 검출된 이전에 특성화된 카바페넴분해효소 생산자와 동일한 표현형을 보인 경우.

전반적으로 선택 편향을 피하기 위해 이전 기준에 따른 연속 사례가 포함되어야 합니다.

변수

일반적인 온라인 데이터베이스가 설계되었습니다. 이 데이터베이스에 대한 액세스는 개인 사용자 이름과 암호를 사용하여 승인된 연구원으로 제한됩니다.

주요 결과 변수: 14일째 완치율 및 30일까지 모든 원인으로 인한 사망률. 안전 문제의 경우, 신장 및 간 독성의 빈도와 유형.

이차 결과 변수: 72시간, 7, 14 및 90일의 사망률, 72시간의 임상적 개선, 28일의 임상적 완치. 신장 및 간 독성 및 기타 심각한 부작용.

설명 변수:

• 인구통계
• BSI 전 30일 이내에 항생제 사용.
• 만성 기저질환의 중증도: McCabe 및 Charlson 지수
• 기저 질환의 급성 중증도: BSI 전날의 Pitt 점수.
• 획득 유형
• BSI 출처
• 프레젠테이션 시 SIRS의 심각도
• 미생물, MIC, 임상 범주(감수성, 중간성, 내성), 가이드라인(CLSI 또는 EUCAST), 내성 메커니즘(연구된 경우).
• 경험적 치료
• 확실한 치료
• 균혈증 근원 제어: 처음 4일 이내 배액, 보철물 제거, 감염된 카테터 제거 등
• 균혈증 발생 시 신장 기능(크레아티닌 청소율).
• 지난 12개월 동안의 선택적 장 오염 제거(SID) 및 SID 유형(사용된 약물).

• 이식과 관련된 변수:

  • SOT의 종류
  • 이식 후 일
  • BSI 전 30일 이내 급성 거부
  • 백혈구 감소증(림프구 수, 림프구 하위 집단, 면역글로불린 및 보체 수).
  • 기초면역억제
  • 면역억제 유도
  • BSI 전 30일 이내에 TMP/SMX로 예방
  • 외과 재수술.
  • 요로 카테터.
  • 요로 협착증(신장)
  • 담도 협착증(간)
  • Traqueal 협착증 (폐)
  • BSI 전 30일 이내에 이식 후 투석
  • BSI 전 30일 이내 CMV 복제
  • BSI 전 30일 이내의 CMV 질병
  • 기계적 환기
  • 기타 밑줄 조건

정의

• 임상적으로 중요한 균혈증: 전신 염증 반응에 대한 기준을 충족하는 환자에서 발생하는 균혈증(아래 패혈증 기준 참조).
• 찰슨 인덱스: 문장 부호는 데이터베이스에 데이터를 채워 자동으로 계산됩니다. 또는 Pitt 점수가 이전에 계산된 경우 데이터베이스에 직접 추가할 수 있습니다. 모든 질병에 대해 차트의 의학적 진단으로 충분합니다. 또한 다음 기준을 사용해야 합니다. 1, 당뇨병: 항당뇨병 요법(경구 또는 인슐린); 2, 만성 폐 질환: 만성 호흡 부전으로 이어지는 모든 질병; 3, 심근 경색: EKG 증거; 4, 울혈성 심부전: NYHA 등급 II 이상; 5, 말초 동맥 질환: 피부 궤양을 유발하거나 혈관 재생 또는 절단이 필요한 경우; 6. 치매: 기본적인 활동의 독립성을 현저히 제한하는 경우 7, 결합 조직 질환: 면역 억제 요법이 필요한 경우, 8. 간 질환: 만성 간염, 심각한 간 섬유증 또는 간경변; 9, 신장 질환: 크레아티닌 청소율 < 30 ml/min 또는 크롬 투석의 필요성; 10 모든 종양: 화학 요법 및/또는 방사선 요법 또는 완화 치료가 필요한 모든 악성 종양.
• McCabe 분류(수정됨). 이는 만성기저질환(급성질환이 아님)에 대한 분류입니다. 비치명적 기저질환(향후 5년 내에 기저질환이나 관련 사망이 발생할 것으로 예상되지 않음), 궁극적으로 치명적인 기저질환(관련 사망이 발생할 것으로 예상됨) 향후 5년 내) 또는 급격하게 치명적인 질병(관련 사망이 내년에 발생할 것으로 예상됨).
• Pitt 점수: 구두점은 데이터베이스에 데이터를 채워 자동으로 계산되며, 균혈증 진단 24시간 전에 소급 수집해야 합니다. 또는 Pitt 점수가 이전에 계산된 경우 직접 추가할 수 있습니다.

• SIRS 심각도

  • 패혈증: 다음 중 최소 2개: 체온 >38ºC 또는 <36ºC, 호흡수 >20 또는 PaCO2 <32 mmHg, 심박수 >90, 정신 상태 변화, 수축기 혈압 <90 mmHg, 백혈구 수 >12.000/mm3 또는 < 4,000/mm3 또는 미성숙 형태 >10%.
  • 중증 패혈증: 패혈증 + 다음 중 하나: 저혈압(수축기 혈압 <90mmHg, 중앙 혈압 <70mmHg, 중앙 BO 감소 >40mmGh), 장기 기능 장애(호흡기, 신장, 간, 신경학적, 혈액학적) 또는 고젖산혈증( > 3mmol/L)
  • 패혈성 쇼크: 수액 지원 요법에 반응하지 않고 근수축 지원이 필요한 지속적인 저혈압.

• 인수. 감염 징후/증상이 입원 후 48시간 초과 또는 퇴원 후 48시간 미만에 시작된 경우 병원성. 그렇지 않으면 해당 사례는 지역 사회 발병으로 간주되어야 합니다.

  o 지역사회 발병인 경우, 지난 3개월 동안 다음 기준 중 하나를 충족하는 경우 에피소드는 의료 관련으로 간주됩니다: 급성 치료 센터 입원, 모든 종류의 투석, 수술, 전문 재택 간호, 주간 병원에서의 주의, 침습적 시술(내시경, 요로 또는 혈관 카테터 삽입 등)의 종류 또는 장기 요양 시설 거주자.

• 출처: 병원 감염에 대한 CDC 정의는 참조로 사용됩니다. 그러나 연구자가 평가한 임상 및 미생물학적 기준을 해석에 사용할 수 있습니다. 충분한 임상 기준이 있는 경우 출처를 미생물학적으로 확인할 필요가 없습니다.
• 경험적 요법: 감수성 보고가 가능하기 전에 투여.
• 최종 요법: 감수성 보고서가 제공되면 시행됩니다. 경험적 치료를 지속했다면 확정적 치료자료를 기재할 필요는 없다.

• 결과 정의:

  • 개선: 감염과 관련된 징후 및 증상의 부분적 제어 또는 해결 또는 해결되지만 여전히 항생제 치료가 필요합니다.
  • 호전 또는 악화 없음: 균혈증 진단 시점과 비교하여 유사하거나 악화된 것으로 인정되는 임상 상황.
  • 치료: 감염과 관련된 모든 징후와 증상의 해결 및 항생제 치료가 더 이상 필요하지 않습니다.
  • 사망: 어떤 이유에서든 환자의 사망.
  • 신장 독성: RIFLE 기준(Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, Mehta RL, Palevsky P, Acute Dialysis Quality Initiative 작업 그룹: 급성 신부전 - 정의, 결과 측정, 동물 모델, 수액 요법 및 정보에 따른 급성 신장 손상 발생 기술 요구: 급성 투석 품질 이니셔티브(ADQI) 그룹의 두 번째 국제 합의 회의. 크리티컬 케어 2004, 8:R204 - R212.
  • 간 독성: 환자가 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 또는 빌리루빈 수치가 정상 범위의 상한치의 2배 이상 증가하면 간독성이 있는 것으로 간주됩니다. 독성은 증상 상승이 정상 수준의 3배 이상이거나 무증상 상승이 정상 수준의 5배 이상일 때 심각한 것으로 간주됩니다.
  • 중증 이상 반응(SAD): 치명적이거나 생명을 위협하는 모든 사건, 중요하거나 지속적인 변화(주임 조사자에 따름), 환자 입원 또는 기존 입원의 연장이 필요하거나 선천적 기형을 일으키거나 과다 복용을 초래하는 모든 사건 이 스터드에 포함된 약물. 4등급의 모든 독성은 SAD(National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Version 3.0)로 간주됩니다.

데이터 품질

데이터는 각 센터의 담당 조사관이 승인하고 서명합니다. 각 기관의 PI가 지정한 데이터 수집자는 Good Clinical Practice에 대한 교육을 받는 것이 좋습니다. 모든 데이터는 중앙에서 검토됩니다. 불일치 또는 불일치를 나타내는 데이터뿐만 아니라 누락된 데이터에 대한 쿼리가 전송됩니다. 데이터는 센터별로 분석됩니다. 평균과 상당한 차이를 보이는 센터는 그들의 데이터를 검토하도록 요청받을 것입니다.

통계 분석 계획

• 목표 1: SOT 집단에서 ESBL- 및 카바페넴분해효소 생성 장내세균에 의해 유발된 감염 치료에 사용되는 다양한 항생제의 효능과 안전성을 평가합니다.

개별적으로 분석될 경험적 및 확정적 요법의 2개의 서브코호트에서 평가될 상이한 항생제를 그룹화함으로써 별도의 통계 분석이 수행될 것이다; 활성/비활성 경험적 치료는 결정적 치료를 분석할 때 잠재적 혼란 요인이 될 것이며 그 반대도 마찬가지입니다. 특정 치료군에 배정되려면 환자는 다음과 같은 특정 기준에 따라 약물을 투여받아야 합니다.

• 경험적 요법: 환자는 혈액 배양 검사 후 24시간 이내에 그리고 항생검 결과가 나오기 전에 단독 요법으로 약물을 투여받았습니다(병용을 고려하는 경우는 제외). 항생제는 적어도 48시간 동안 투여되어야 합니다. 단, 48시간 전에 사망한 환자는 지정된 요법으로 치료를 받은 지 하루 만에 사망한 경우 포함됩니다(그렇지 않으면 제외됨).
• 확정적 요법: 감수성 데이터를 사용할 수 있게 되면 약물을 단독 요법으로 투여했습니다(병용 요법이 고려되는 경우 제외). 하나 이상의 약물이 사용된 경우 최종 치료 기간의 절반 이상 동안 투여된 약물만 이 연구에 포함됩니다.

두 코호트에서 치료된 환자의 1차 종점 변수, 즉 "30일까지 모든 원인으로 인한 사망률"은 Kaplan-Meier 곡선을 사용하여 플롯되고 로그 순위 테스트를 사용하여 비교됩니다. 다변량 분석은 Cox 회귀를 사용하여 수행됩니다. 다른 1차 종점 변수인 "14일째 치료율"은 이분법적 결과로 분석됩니다. 회귀 분석은 로지스틱 회귀 모델을 사용합니다. 이변량 분석에서 p 값이 0.2 미만인 변수가 모델에 도입됩니다(이식과 관련된 변수 포함). 성향 점수(비교 중인 두 가지 치료 유형 각각을 받을 확률)는 치료 유형이 결과 변수가 되고 성향 점수가 모델에 도입되는 비간소한 다변량 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 계산됩니다. 치료와 다른 변수 사이의 상호 작용이 상당한 수정 효과를 일으키는 경우 모델에 탐색 및 포함됩니다. 변수는 역방향 단계별 프로세스를 사용하여 선택됩니다. 적합도는 전반적으로 평가됩니다. Akaike 정보 기준(AIC)은 최종 물류 모델을 선택하는 데 사용됩니다. 선택한 모델은 모델과 실제 데이터 사이의 Kullback-Leibler 분기를 최소화하는 모델입니다. 다수준 분석을 통해 "중심 효과"를 제어할 필요성을 평가하기 위해 클래스 내 상관 계수를 계산합니다.

표본 크기가 충분할 경우 성향 점수를 기준으로 매칭된 환자로 제한하여 추가 분석을 수행합니다. 한 가지 유형의 치료를 받은 각 환자는 성향 점수의 로짓 표준 편차의 0.2에 해당하는 폭의 캘리퍼를 사용하여 평가된 다른 유형의 항생제로 치료를 받은 환자와 일치됩니다.

• 목적 2. SOT와 non-SOT 환자 사이에 서로 다른 항균제의 효능을 비교하기 위함("비이식" INCREMENT 코호트에서 일치된 대조군 사용).

• 이식 환자(이식-증가 코호트)에서 발생한 사례는 INCREMENT 코호트에서 선택된 비이식 환자 사례로 통제될 것입니다. 다음 기준에 따라 두 개의 제어 그룹이 정의됩니다.

  • 임상 변수: 연령, BSI 출처, SIRS(패혈성 쇼크)의 중증도, 획득.
  • 특정 치료를 받기 위한 성향 점수.
• 비교할 치료로 치료받은 환자가 있는 하위 코호트가 선택됩니다.
• 목적 1의 경험적 및 결정적 치료에 대한 동일한 기준을 따를 것입니다.
• 1차 평가변수는 목표 1과 동일합니다.
• 결과 변수가 치료 유형이 되는 로지스틱 회귀 분석을 통해 비인용적 다변량 모델을 획득하여 비교 중인 두 가지 치료 유형을 받는 성향 점수를 계산합니다. 설명 변수에는 연령, 성별, 센터, 병동 유형, 획득, Charlson 지수, Pitt 점수, SIRS의 심각도 및 출처가 포함됩니다.
• 단변량 분석 후, 로지스틱 회귀(14일 임상 반응의 경우)를 사용하고 사망률에 대한 Cox 회귀를 사용하여 치료 유형 및 이식과 주 및 이차 결과 변수의 조정된 연관성을 조사하기 위한 다변량 분석을 수행합니다. 사망까지의 시간을 알 수 없는 경우 30일 사망률에 대해 로지스틱 회귀를 사용합니다. 로지스틱 회귀는 72시간 및 30일 임상 반응에도 사용됩니다. 성향 점수는 모든 경우에 추가됩니다. 또한 Charlson 점수, Pitt 점수, SIRS의 심각도, 소스 및 이식 관련 변수가 추가됩니다. 치료와 다른 변수 사이의 상호 작용이 상당한 수정 효과를 일으키는 경우 모델에 탐색 및 포함됩니다. 변수는 역방향 단계별 프로세스를 사용하여 선택됩니다. 적합도는 전반적으로 평가됩니다. Akaike 정보 기준(AIC)은 최종 물류 모델을 선택하는 데 사용됩니다. 선택한 모델은 모델과 실제 데이터 사이의 Kullback-Leibler 분기를 최소화하는 모델입니다. 다수준 분석을 통해 "중심 효과"를 제어할 필요성을 평가하기 위해 클래스 내 상관 계수를 계산합니다.

분석은 R 소프트웨어(버전 3.0.1)를 사용하여 수행됩니다. SPSS 18.0 소프트웨어 및 다단계 분석(MLwiN 버전 2.1, University of Bristol).

미생물학적 연구

여러 기관에서 제공한 타당성 테스트는 대부분의 참여 병원이 연구 기간 동안 INCREMENT-SOT 데이터베이스에 포함될 임상 사례와 관련된 ESBL 및/또는 카르바페넴분해효소 생산자 재고 컬렉션을 보유하고 있음을 확인했습니다. 참여 센터는 미생물의 중앙 컬렉션을 생성하기 위해 여러 참여 기관에서 스페인의 중앙 실험실로 이러한 박테리아 샘플을 배송할 수 있는 자금이 확보될 때까지 이러한 다중 저항성 분리주를 보관하도록 초대됩니다. 이 다제 내성 장내세균의 중심 수집은 표현형(미세희석에 의한 항균제 감수성) 및 유전자형 연구(저항 결정 요인, 분자 유형, 플라스미드 연구, 계통 발생 연구)를 수행하는 데 사용될 것이며 임상 데이터와 이러한 매개변수의 관계를 평가할 것입니다. 또한 컬렉션이 생성되면 컨소시엄의 연구 그룹이 이러한 유형의 연구를 수행하기 위한 경쟁 요청에서 자금을 신청할 수 있는 강력한 위치에 있을 것으로 예상됩니다.