Влияние конкретных противомикробных препаратов и значений МИК на исход инфекций кровотока, вызванных энтеробактериями, продуцирующими БЛРС или карбапенемазы, при трансплантации паренхиматозных органов: обсервационное многонациональное исследование. (INCREMENT-SOT)

МЕТОДЫ

Дизайн исследования: многоцентровое международное ретроспективное когортное исследование.

Сайты: будут приглашены несколько экспертов-исследователей из разных стран. Критерии для участия будут включать доступ к базе данных с необходимыми данными или возможность ретроспективно своевременно собрать данные.

Процедурные центры получат по электронной почте личный ключ для доступа к электронному файлу истории болезни (CRF) на официальном веб-сайте INCREMENT-SOT по адресу http://www.increment-sotproject.org/

Центрам-участникам будет предложено включить:

• Ранее опубликованные случаи: по возможности следует включить все эти случаи. То, что дело было ранее опубликовано, должно быть указано в базе данных.

• Кроме того, участникам будет предложено включить последовательные эпизоды, обнаруженные путем просмотра их баз данных (клинических, инфекционных или микробиологических записей) с января 2004 г. по октябрь 2016 г. в соответствии со следующими критериями:

  • Для продуцентов БЛРС: последовательные случаи, для которых фермент был охарактеризован по крайней мере до группового уровня с помощью ПЦР (это, CTX-M, SHV, TEM), должны быть приоритетными, несмотря на дату постановки диагноза. Если ПЦР-характеристика не проводилась, могут быть включены случаи, в которых продукция БЛРС была идентифицирована с использованием стандартного фенотипического метода.
  • Для продуцентов карбапенемаз: случаи, когда ген карбапенемазы был обнаружен молекулярным методом или изолят демонстрировал идентичный фенотип ранее охарактеризованным продуцентам карбапенемаз, обнаруженным в том же месте.

В целом, чтобы избежать систематической ошибки при отборе, следует включать последовательные случаи в соответствии с предыдущими критериями.

Переменные

Была разработана общая онлайновая база данных. Доступ к этой базе данных будет ограничен авторизованными исследователями с использованием индивидуального имени пользователя и пароля.

Основные переменные исхода: частота излечения на 14-й день и смертность от всех причин до 30-го дня. По вопросам безопасности, частоте и типам почечной и печеночной токсичности.

Вторичные переменные исхода: смертность через 72 часа, 7, 14 и 90 дней, клиническое улучшение через 72 часа, клиническое выздоровление на 28 день. Почечная и печеночная токсичность и другие серьезные побочные эффекты.

Объясняющие переменные:

• Демография
• Использование антибиотиков в течение 30 дней до BSI.
• Тяжесть хронических фоновых состояний: индекс Маккейба и Чарлсона
• Острая тяжесть основного заболевания: оценка по шкале Питта за день до BSI.
• Тип приобретения
• Источник BSI
• Тяжесть SIRS при поступлении
• Микроорганизм, МИК, клиническая категория (чувствительный, промежуточный, устойчивый), рекомендации (CLSI или EUCAST), механизмы резистентности, если они изучены.
• Эмпирическая терапия
• Окончательная терапия
• Контроль источника бактериемии: дренирование в течение первых четырех дней, удаление протезного материала, удаление инфицированного катетера и т. д.
• Функция почек при возникновении бактериемии (клиренс креатинина).
• Селективная деконтаминация кишечника (SID) в течение предыдущих 12 месяцев и тип SID (использованные наркотики).

• Переменные, связанные с трансплантацией:

  • Тип СОТ
  • День после трансплантации
  • Острое отторжение в течение 30 дней до BSI
  • Лейкопения (количество лимфоцитов, субпопуляций лимфоцитов, иммуноглобулинов и комплемента).
  • Базальная иммуносупрессия
  • Индукция иммуносупрессии
  • Профилактика TMP/SMX в течение 30 дней до BSI
  • Хирургическая повторная операция.
  • Мочевой катетер.
  • Мочевой стеноз (почечный)
  • Билиарный стеноз (печень)
  • Тракальный стеноз (легкое)
  • Посттрансплантационный диализ в течение 30 дней до BSI
  • Репликация CMV в течение 30 дней до BSI
  • ЦМВ-инфекция в течение 30 дней до BSI
  • Механическая вентиляция
  • Другое подчеркивающее условие

Определения

• Клинически значимая бактериемия: бактериемия, возникающая у пациента, отвечающего критериям системной воспалительной реакции (см. ниже критерии сепсиса).
• Индекс Чарльсона: знаки препинания рассчитываются автоматически путем заполнения данных в базе данных. В качестве альтернативы, если оценка Питта была рассчитана ранее, ее можно добавить непосредственно в базу данных. Для всех заболеваний достаточно медицинского диагноза в карте. Кроме того, следует использовать следующие критерии: 1. Сахарный диабет: антидиабетическая терапия (перорально или инсулин); 2, Хроническая болезнь легких: любое заболевание, приводящее к хронической дыхательной недостаточности; 3, инфаркт миокарда: данные ЭКГ; 4. Застойная сердечная недостаточность: степень II по NYHA или выше; 5, Заболевания периферических артерий: при язве кожи или необходимости реваскуляризации или ампутации; 6. Деменция: при значительном ограничении самостоятельности в основных видах деятельности; 7, заболевание соединительной ткани: при необходимости иммуносупрессивной терапии, 8. заболевание печени: хронический гепатит, выраженный фиброз или цирроз печени; 9, заболевание почек: клиренс креатинина <30 мл/мин или необходимость хромового диализа; 10 Любая опухоль: любое злокачественное новообразование, требующее химиотерапии и/или лучевой терапии или паллиативной помощи.
• Классификация Маккейба (модифицированная). Это классификация основного хронического состояния (не острого состояния): нелетальное основное заболевание (в ближайшие 5 лет не ожидается никакого основного заболевания или связанной с ним смерти), в конечном итоге фатальное основное заболевание (ожидается связанная смерть в ближайшие 5 лет) или болезнь с быстрым летальным исходом (сопутствующая смерть ожидается в следующем году).
• Оценка Питта: пунктуация рассчитывается автоматически путем заполнения данных в базе данных, которые должны быть ретроспективно собраны за 24 часа до постановки диагноза бактериемии. В качестве альтернативы, если оценка Питта была рассчитана ранее, ее можно добавить напрямую.

• Тяжесть SIRS

  • Сепсис: не менее 2 из следующих признаков: температура >38ºC или <36ºC, частота дыхания >20 или PaCO2 <32 мм рт.ст., частота сердечных сокращений >90, измененный психический статус, систолическое артериальное давление <90 мм рт.ст., количество лейкоцитов >12 000/мм3 или < 4000/мм3 или незрелые формы >10%.
  • Тяжелый сепсис: сепсис в сочетании с одним из следующих симптомов: гипотензия (систолическое АД <90 мм рт.ст., среднее АД <70 мм рт.ст., снижение медианного BO >40 ммГр/ч), органная дисфункция (дыхательная, почечная, печеночная, неврологическая, гематологическая) или гиперлактатемия. > 3 ммоль/л)
  • Септический шок: устойчивая гипотензия, не отвечающая на инфузионную терапию и требующая инотропной поддержки.

• Приобретение. Внутрибольничный, если признаки/симптомы инфекции начались >48 часов после госпитализации или менее чем через 48 часов после выписки из стационара. В противном случае случай следует рассматривать как внебольничный.

  o При внебольничном развитии эпизод считается связанным с оказанием медицинской помощи, если в течение предшествующих 3 месяцев он соответствует любому из следующих критериев: госпитализация в центр неотложной помощи, любой вид диализа, хирургическое вмешательство, специализированный уход на дому, дневной стационар, любое вид инвазивной процедуры (эндоскопия, катетеризация мочевыводящих путей или сосудов и т. д.) или пребывание в учреждении длительного ухода.

• Источник: определения CDC для нозокомиальных инфекций будут использоваться в качестве ссылки; тем не менее, клинические и микробиологические критерии, оцененные исследователями, могут быть использованы для интерпретации. Источник не нуждается в микробиологическом подтверждении, если имеется достаточное количество клинических критериев.
• Эмпирическая терапия: проводится до получения отчета о чувствительности.
• Окончательная терапия: назначается после получения отчета о чувствительности. Если эмпирическая терапия была продолжена, нет необходимости заполнять окончательные данные терапии.

• Определения результатов:

  • Улучшение: частичный контроль или исчезновение признаков и симптомов, связанных с инфекцией, или исчезновение, но антибактериальная терапия по-прежнему необходима.
  • Отсутствие улучшения или ухудшение: клиническая ситуация квалифицирована как схожая или худшая по сравнению с таковой на момент диагностики бактериемии.
  • Лечение: исчезновение всех признаков и симптомов, связанных с инфекцией, и антибиотикотерапия больше не требуется.
  • Смерть: смерть пациента по любой причине.
  • Почечная токсичность: развитие острой почечной недостаточности в соответствии с критериями RIFLE (Белломо Р., Ронко С., Келлум Дж. А., Мехта Р. Л., Палевски П., рабочая группа Инициативы по качеству острого диализа: острая почечная недостаточность — определение, показатели исхода, модели на животных, инфузионная терапия и информация технологические потребности: Вторая международная консенсусная конференция группы Инициативы по качеству острого диализа (ADQI). Критическая забота 2004, 8: R204 - R212.
  • Токсичность для печени: считается, что у пациентов имеется гепатотоксичность, если у них наблюдается повышение уровня аланинтрансферазы, аспартатаминотрансферазы или билирубина более чем в два раза по сравнению с верхней границей нормы. Токсичность считается тяжелой, когда симптоматическое повышение более чем в три раза или бессимптомное повышение более чем в пять раз превышает нормальный уровень.
  • Тяжелое нежелательное явление (SAD): любое событие, которое становится смертельным или опасным для жизни, вызывает значительное или стойкое изменение (по данным главного исследователя), требует госпитализации пациента или продления существующей госпитализации, вызывает врожденную аномалию или приводит к передозировке. препараты, включенные в этот стад. Любая токсичность степени 4 будет считаться SAD (Общие критерии токсичности Национального института рака, версия 3.0).

Качество данных

Данные будут утверждены и подписаны ответственным исследователем в каждом центре. Рекомендуется, чтобы сборщики данных, назначенные PI в каждом учреждении, были обучены надлежащей клинической практике. Все данные будут централизованно проверяться; будут отправлены запросы на отсутствующие данные, а также данные, показывающие несоответствия или расхождения. Данные будут анализироваться по центрам; тем центрам, которые демонстрируют существенные различия со средним значением, будет предложено пересмотреть свои данные.

План статистического анализа

• Задача 1: Оценить эффективность и безопасность различных антибиотиков, используемых для лечения инфекций, вызванных энтеробактериями, продуцирующими БЛРС и карбапенемазы, в популяции СОТ.

Отдельный статистический анализ будет проведен путем группирования различных антибиотиков, подлежащих оценке, в две подгруппы эмпирической и радикальной терапии, которые будут проанализированы отдельно; активная/неактивная эмпирическая терапия будет потенциальной помехой при анализе окончательной терапии и наоборот. Чтобы быть отнесенными к конкретным группам лечения, пациенты должны получать препараты в соответствии со следующими конкретными критериями:

• Эмпирическая терапия: пациенты получали препарат в виде монотерапии (за исключением случаев, когда рассматривалась комбинация) в течение 24 часов после забора крови и до получения результатов антибиотикограммы. Антибиотик должен вводиться в течение не менее 48 часов, за единственным исключением пациентов, умерших до 48 часов, которые будут включены, если смерть наступит после 1 полного дня терапии по назначенной схеме (и будут исключены в противном случае).
• Окончательная терапия: препарат вводили в виде монотерапии (за исключением случаев, когда рассматривается комбинация) после того, как были доступны данные о чувствительности. Если использовалось более одного препарата, в это исследование будут включены только те препараты, которые применялись в течение по крайней мере половины продолжительности радикальной терапии.

Переменная первичной конечной точки, а именно «смертность от любой причины до 30-го дня», у пациентов, получавших лечение в обеих когортах, будет нанесена на график с использованием кривых Каплана-Мейера и сравнена с использованием логарифмического рангового критерия. Многофакторный анализ будет выполняться с использованием регрессии Кокса. Другая переменная первичной конечной точки, «Показатель излечения на 14-й день», будет проанализирована как дихотомический исход. Регрессионный анализ будет использовать модель логистической регрессии. Переменные со значением p<0,2 в двумерном анализе будут введены в модели (в том числе связанные с трансплантацией). Показатель склонности (вероятность получения каждого из двух сравниваемых типов лечения) будет рассчитываться с использованием неэкономной модели многомерной логистической регрессии, в которой тип лечения будет переменной результата, а показатели склонности будут введены в модели. Взаимодействия между лечением и другими переменными будут изучаться и включаться в модель, если они вызывают значительный модифицирующий эффект. Переменные будут выбираться с использованием обратного пошагового процесса. Качество подгонки будет оцениваться на всем протяжении. Информационный критерий Акаике (AIC) будет использоваться для выбора окончательных логистических моделей. Выбранными моделями будут те, которые минимизируют расхождение Кульбака-Лейблера между моделью и фактическими данными. Коэффициент внутриклассовой корреляции будет рассчитан для оценки необходимости контроля «эффекта центра» посредством многоуровневого анализа.

Если размер выборки достаточен, также будет проведен дополнительный анализ, ограниченный пациентами, подобранными на основе оценки предрасположенности. Каждый пациент, получивший один тип лечения, будет сопоставлен с пациентом, получившим лечение другим оцениваемым типом антибиотика, с использованием штангенциркуля шириной, равной 0,2 стандартного отклонения логита показателя склонности.

• Задача 2. Сравнить эффективность различных противомикробных препаратов у пациентов с SOT и без SOT (с использованием соответствующих контролей из «нетрансплантационной» когорты INCREMENT).

• Случаи, которые произошли у пациентов после трансплантации (когорта Transplant-INCREMENT), будут контролироваться случаями у пациентов без трансплантации, выбранных из когорты INCREMENT. Две контрольные группы будут определены в соответствии со следующими критериями:

  • Клинические переменные: возраст, источник BSI, тяжесть SIRS (септический шок), приобретение.
  • Оценка склонности к определенному лечению.
• Будут отобраны подгруппы пациентов, получающих сравниваемые методы лечения.
• Будут применяться те же критерии в отношении эмпирического и радикального лечения из задачи 1.
• Первичные конечные точки также будут такими же, как и для цели 1, то есть «смертность от любой причины до 30-го дня» и «частота излечения на 14-й день».
• Показатель склонности к получению двух сравниваемых типов лечения будет рассчитываться путем получения неэкономной многомерной модели с помощью логистической регрессии, в которой переменной результата будет тип лечения. Объясняющие переменные будут включать возраст, пол, центр, тип отделения, приобретение, индекс Чарльсона, балл Питта, тяжесть SIRS и источник.
• После однофакторного анализа будет проведен многомерный анализ для изучения скорректированной связи типа лечения и трансплантации с основными и вторичными переменными исхода с использованием логистической регрессии (для клинического ответа на 14-й день) и регрессии Кокса для смертности. Если время до смерти недоступно, для 30-дневной смертности будет использоваться логистическая регрессия. Логистическая регрессия также будет использоваться для 72-часового и 30-дневного клинического ответа. Оценка склонности будет добавлена ​​во всех случаях; также будут добавлены шкала Чарлсона, оценка Питта, тяжесть SIRS, переменные, связанные с источником и трансплантацией. Взаимодействия между лечением и другими переменными будут изучаться и включаться в модель, если они вызывают значительный модифицирующий эффект. Переменные будут выбираться с использованием обратного пошагового процесса. Качество подгонки будет оцениваться на всем протяжении. Информационный критерий Акаике (AIC) будет использоваться для выбора окончательных логистических моделей. Выбранными моделями будут те, которые минимизируют расхождение Кульбака-Лейблера между моделью и фактическими данными. Для оценки необходимости контроля «эффекта центра» путем многоуровневого анализа будет рассчитан коэффициент внутриклассовой корреляции.

Анализы будут выполняться с использованием программного обеспечения R (версия 3.0.1), Программное обеспечение SPSS 18.0 и многоуровневый анализ (MLwiN версии 2.1, Бристольский университет).

Микробиологические исследования

Технико-экономические испытания, проведенные различными учреждениями, подтвердили, что в большинстве участвующих больниц имеется коллекция БЛРС и/или продуцентов карбапенемаз, связанных с клиническими случаями, которые будут включены в базу данных INCREMENT-SOT в течение периода исследования. Участвующим центрам будет предложено хранить эти полирезистентные изоляты до тех пор, пока не будет доступно финансирование для отправки этих бактериальных образцов из различных участвующих учреждений в центральную лабораторию в Испании для создания центральной коллекции микроорганизмов. Эта центральная коллекция энтеробактерий с множественной лекарственной устойчивостью будет использоваться для проведения фенотипических (антимикробная чувствительность путем микроразведений) и генотипических исследований (детерминанты резистентности, молекулярное типирование, исследование плазмид, филогенетические исследования) и будет оцениваться связь этих параметров с клиническими данными. Кроме того, ожидается, что после создания коллекции исследовательские группы в консорциуме будут иметь сильные позиции для подачи заявок на финансирование в рамках конкурсных конкурсов на проведение исследований такого типа.