固形臓器移植における ESBL またはカルバペネマーゼ産生腸内細菌による血流感染症の結果に対する特定の抗菌薬と MIC 値の影響: 多国間観察研究。 (INCREMENT-SOT)

方法

研究デザイン: 多施設共同、国際的な後ろ向きコホート研究。

現場: さまざまな国から複数の専門調査員が招待されます。 参加の基準には、必要なデータが含まれるデータベースへのアクセス、またはデータをタイムリーに遡及的に収集できることが含まれます。

手続きセンターは、INCREMENT-SOT の公式 Web サイト http://www.increment-sotproject.org/ にある電子症例報告ファイル (CRF) にアクセスするための個人キーを電子メールで受け取ります。

参加者センターには以下を含めることが求められます。

• 以前に公開されたケース: 可能であれば、これらすべてのケースを含める必要があります。 事例が以前に公開されたという事実をデータベースに明記する必要があります。

• さらに、参加者は、以下の基準に従って、2004 年 1 月から 2016 年 10 月までのデータベース (臨床、感染制御、または微生物学的記録) のレビューによって検出された連続エピソードを含めるよう求められます。

  • ESBL プロデューサーの場合: PCR によって酵素が少なくともグループ レベルで特徴付けられた連続症例 (つまり、CTX-M、SHV、TEM) は、診断日にもかかわらず優先される必要があります。 PCR による特徴付けが行われていない場合は、標準的な表現型法を使用して ESBL 産生が同定されたケースが含まれる可能性があります。
  • カルバペネマーゼ生産体の場合: カルバペネマーゼ遺伝子が分子法によって検出された場合、または分離株が同じ部位で検出された以前に特徴付けられたカルバペネマーゼ生産体と同一の表現型を示した場合。

全体として、選択のバイアスを避けるために、以前の基準に従った連続したケースを含める必要があります。

変数

共通のオンライン データベースが設計されています。 このデータベースへのアクセスは、個人のユーザー名とパスワードを使用することにより、許可された研究者に制限されます。

主な結果変数: 14 日目の治癒率および 30 日目までの全死因死亡率。 安全性の問題、腎臓および肝臓毒性の頻度と種類について。

二次結果変数: 72 時間、7、14、90 日後の死亡率、72 時間後の臨床的改善、28 日後の臨床的治癒。 腎臓および肝臓の毒性およびその他の重篤な有害事象。

説明変数：

• 人口統計
• BSI前30日以内の抗生物質の使用。
• 慢性基礎疾患の重症度: マッケイブおよびチャールソン指数
• 基礎疾患の急性重症度: BSI 前日のピットスコア。
• 取得の種類
• BSI のソース
• 発症時のSIRSの重症度
• 微生物、MIC、臨床カテゴリー (感受性、中間、耐性)、ガイドライン (CLSI または EUCAST)、研究されている場合は耐性のメカニズム。
• 経験的療法
• 根本的な治療法
• 菌血症源の制御: 最初の 4 日以内の排液、補綴物の除去、感染したカテーテルの除去など。
• 菌血症発生時の腎機能（クレアチニンクリアランス）。
• 過去 12 か月間の選択的腸内除染 (SID) と SID の種類 (使用された薬剤)。

• 移植に関連する変数:

  • SOTの種類
  • 移植翌日
  • BSI前30日以内の急性拒絶反応
  • 白血球減少症（リンパ球の数、リンパ球亜集団、免疫グロブリンおよび補体の数）。
  • 基礎免疫抑制
  • 免疫抑制の誘導
  • BSIの前30日以内にTMP/SMXによる予防を受ける
  • 外科的再手術。
  • 尿道カテーテル。
  • 尿路狭窄（腎臓）
  • 胆道狭窄症（肝臓）
  • 絨毛狭窄症（肺）
  • BSI前30日以内の移植後透析
  • BSI 前の 30 日以内の CMV レプリケーション
  • BSI前30日以内のCMV疾患
  • 機械換気
  • その他の下線条件

定義

• 臨床的に重大な菌血症：全身性炎症反応の基準を満たす患者に発生する菌血症（下記の敗血症基準を参照）。
• チャールソン指数: データベースにデータを入力すると、句読点が自動的に計算されます。 あるいは、ピット スコアが以前に計算されている場合は、それをデータベースに直接追加することもできます。 すべての病気については、カルテによる医学的診断で十分です。 さらに、以下の基準を使用する必要があります。 1、糖尿病: 抗糖尿病療法 (経口またはインスリン)。 2、慢性肺疾患：慢性呼吸不全につながるあらゆる疾患。 3、心筋梗塞：心電図の証拠。 4、うっ血性心不全：NYHAグレードII以上。 5、末梢動脈疾患：皮膚潰瘍を引き起こす場合、または血行再建または切断が必要な場合。 6. 認知症: 基本的な活動の自立が著しく制限されている場合。 7、結合組織疾患：免疫抑制療法が必要な場合、 8、肝疾患：慢性肝炎、重大な肝線維症または肝硬変。 9、腎臓病：クレアチニンクリアランス<30ml/分、またはクロム透析の必要性。 10 任意の腫瘍: 化学療法および/または放射線療法または緩和ケアを必要とする悪性腫瘍。
• マッケイブ分類 (修正)。 これは慢性基礎疾患 (急性疾患ではない) の分類です: 非致死的基礎疾患 (今後 5 年間に基礎疾患または関連死亡が発生すると予想される)、最終的に致死的基礎疾患 (関連死亡が発生すると予想される)今後 5 年以内に発生する可能性がある）、または急速に致死性の疾患（関連死亡が来年発生すると予想される）。
• ピットスコア: 句読点はデータベースにデータを入力することによって自動的に計算されます。データは菌血症の診断前 24 時間以内に遡及的に収集される必要があります。 あるいは、ピット スコアが以前に計算されていた場合は、それを直接追加することもできます。

• SIRS の重症度

  • 敗血症: 以下のうち少なくとも 2 つ: 体温 >38°C または <36°C、呼吸数 >20 または PaCO2 <32 mmHg、心拍数 >90、精神状態の変化、収縮期血圧 <90 mmHg、白血球数 >12,000/mm3 または < 4,000/mm3 または未成熟形態 >10%。
  • 重度の敗血症：敗血症に以下のいずれかを伴う：低血圧（収縮期血圧 <90 mmHg、血圧中央値 <70 mmHg、BO 中央値の低下 >40 mmGh）、臓器機能不全（呼吸器、腎臓、肝臓、神経、血液）、または高乳酸血症（ > 3 mmol/L)
  • 敗血症性ショック：輸液サポート療法に反応せず、変力性サポートを必要とする持続的な低血圧。

• 取得。 感染症の兆候/症状が入院後 48 時間以上経過してから始まった場合、または退院後 48 時間以内に始まった場合は、院内入院となります。 それ以外の場合、この症例は市中発症とみなされるべきです。

  o 市中発症の場合、過去 3 か月以内に次の基準のいずれかを満たしている場合、そのエピソードは医療関連とみなされます: 急性期治療センターでの入院、あらゆる種類の透析、手術、専門的な在宅ケア、日帰り病院での治療、その他の治療一種の侵襲的処置（内視鏡検査、尿道または血管のカテーテル法など）、または長期介護施設の居住者。

• 出典: 院内感染に関する CDC の定義が参考として使用されます。ただし、研究者によって評価された臨床的および微生物学的基準が解釈に使用される場合があります。 十分な臨床基準が存在する場合、感染源を微生物学的に確認する必要はありません。
• 経験的療法: 感受性レポートが入手可能になる前に投与されます。
• 根治的治療法: 感受性レポートが入手可能になったら投与されます。 経験的治療を継続した場合は、最終的な治療データを入力する必要はありません。

• 結果の定義:

  • 改善：感染に関連する兆候や症状を部分的に制御または解決するか、解決しても抗生物質による治療が必要です。
  • 非改善または悪化：菌血症の診断時点と比較して、臨床状況が同等または悪化していると認定される。
  • 治癒: 感染に関連するすべての兆候と症状が解消され、抗生物質による治療は必要なくなります。
  • 死亡：理由を問わず患者が死亡したこと。
  • 腎毒性：RIFLE基準に従った急性腎障害の発症（Bellomo R、Ronco C、Kellum JA、Mehta RL、Palevsky P、急性透析品質イニシアティブワークグループ：急性腎不全 - 定義、転帰測定、動物モデル、輸液療法および情報）技術ニーズ: 急性透析品質イニシアチブ (ADQI) グループの第 2 回国際コンセンサス会議。 クリティカルケア 2004、8:R204 - R212。
  • 肝毒性: 患者が正常範囲の上限の 2 倍を超えるアラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、またはビリルビンの上昇を示した場合、患者は肝毒性があるとみなされます。 症候性の上昇が正常レベルの 3 倍を超える場合、または無症候性の上昇が 5 倍を超える場合、毒性は重篤であると考えられます。
  • 重篤な有害事象（SAD）：致命的または生命を脅かすものとなり、（主任研究者によると）重大なまたは持続的な変化を引き起こし、患者の入院または既存の入院の延長を必要とする、先天異常を引き起こす、または薬物の過剰摂取を引き起こすあらゆる事象。このスタッドに含まれる薬剤。 グレード 4 の毒性はすべて SAD (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Version 3.0) と見なされます。

データの品質

データは各センターの責任研究者によって承認され、署名されます。 各施設の PI によって指名されたデータ収集者は、Good Clinical Practice の訓練を受けていることが推奨されます。 すべてのデータは集中的に確認されます。クエリは、欠落しているデータだけでなく、不一致や不一致を示すデータに対しても送信されます。 データはセンターごとに分析されます。平均との有意な差を示したセンターは、データを再検討するよう要求される。

統計分析計画

• 目的 1: SOT 集団における ESBL およびカルバペネマーゼ産生腸内細菌によって引き起こされる感染症の治療に使用されるさまざまな抗生物質の有効性と安全性を評価する。

別々の統計分析は、経験的治療と根治的治療の 2 つのサブコホートで評価されるさまざまな抗生物質をグループ化することによって実行され、別々に分析されます。積極的/非活動的な経験的療法は、根治的療法を分析する際に潜在的な交絡因子となる可能性があり、またその逆も同様です。 特定の治療群に割り当てられるには、患者は次の特定の基準に従って薬剤を投与されている必要があります。

• 経験的療法: 患者は、血液培養が採取されてから 24 時間以内、かつ抗生物質検査の結果が得られる前に、単独療法で薬剤の投与を受けました (併用が考慮されている場合を除く)。 抗生物質は少なくとも 48 時間投与されていなければなりません。ただし、48 時間以内に死亡した患者は例外であり、割り当てられたレジメンで丸 1 日の治療後に死亡した場合は患者に含まれます（そうでない場合は除外されます）。
• 根治的治療法：感受性データが入手できたら、薬剤を単剤療法で投与しました（併用を考慮する場合を除く）。 複数の薬剤が使用された場合、根治的治療期間の少なくとも半分の間投与された薬剤のみがこの研究に含まれます。

主要エンドポイント変数、すなわち両方のコホートで治療された患者の「30日目までのあらゆる原因による死亡率」は、カプラン・マイヤー曲線を使用してプロットされ、ログランク検定を使用して比較されます。 多変量解析はコックス回帰を使用して実行されます。 もう 1 つの主要エンドポイント変数「14 日目の治癒率」は、二分法結果として分析されます。 回帰分析ではロジスティック回帰モデルが使用されます。 二変量解析で p 値が 0.2 未満の変数がモデル (移植に関連する変数を含む) に導入されます。 傾向スコア (比較対象の 2 つの治療タイプのそれぞれを受ける確率) は、治療タイプが結果変数となり、傾向スコアがモデルに導入される非倹約多変量ロジスティック回帰モデルを使用して計算されます。 治療と他の変数の間の相互作用が調査され、それらが重大な変更効果を引き起こす場合はモデルに組み込まれます。 変数は、逆方向の段階的なプロセスを使用して選択されます。 フィット感の良さは全体を通して評価されます。 赤池情報量基準 (AIC) は、最終的なロジスティック モデルの選択に使用されます。 選択されるモデルは、モデルと実際のデータの間のカルバック・ライブラーの乖離を最小限に抑えるものになります。 マルチレベル分析を通じて「センター効果」を制御する必要性を評価するために、クラス内相関係数が計算されます。

サンプルサイズが十分な場合は、傾向スコアに基づいて一致する患者に限定された追加の分析も実行されます。 ある種類の治療を受けた各患者は、傾向スコアのロジットの標準偏差の 0.2 に等しい幅のキャリパーを使用して、評価された他の種類の抗生物質による治療を受けた患者と照合されます。

• 目的 2. SOT 患者と非 SOT 患者の間で、さまざまな抗菌薬の有効性を比較すること (「非移植」INCREMENT コホートの対応する対照を使用)。

• 移植患者（Transplant-INCREMENTコホート）で発生した症例は、INCREMENTコホートから選択された非移植患者の症例で管理されます。 次の基準に従って 2 つの対照グループが定義されます。

  • 臨床変数: 年齢、BSI の原因、SIRS (敗血症性ショック) の重症度、後天性。
  • 特定の治療を受ける傾向スコア。
• 比較対象の治療法で治療された患者を含むサブコホートが選択されます。
• 目的 1 の経験的および最終的な治療に関する同じ基準に従います。
• 主要評価項目も目標 1 と同じ、つまり「30 日目までのあらゆる原因による死亡率」と「14 日目の治癒率」になります。
• 比較対象の 2 つの治療タイプを受ける傾向スコアは、結果変数が治療タイプとなるロジスティック回帰による非倹約多変量モデルを取得することによって計算されます。 説明変数には、年齢、性別、センター、病棟の種類、獲得、チャールソン指数、ピットスコア、SIRS の重症度、および発生源が含まれます。
• 単変量解析の後、治療タイプおよび移植と主要および副次的結果変数との調整された関連性を調査するための多変量解析が、ロジスティック回帰（14日目の臨床反応について）および死亡率についてのコックス回帰を使用して実行されます。 死亡までの時間が利用できない場合は、30 日死亡率に対してロジスティック回帰が使用されます。 ロジスティック回帰は、72 時間および 30 日間の臨床反応にも使用されます。 傾向スコアはすべての場合に追加されます。また、Charlson スコア、Pitt スコア、SIRS の重症度、ソースおよび移植関連の変数も追加されます。 治療と他の変数の間の相互作用が調査され、それらが重大な変更効果を引き起こす場合はモデルに組み込まれます。 変数は、逆方向の段階的なプロセスを使用して選択されます。 適合性の良さは全体的に評価されます。 赤池情報量基準 (AIC) は、最終的なロジスティック モデルの選択に使用されます。 選択されるモデルは、モデルと実際のデータの間のカルバック・ライブラーの乖離を最小限に抑えるものになります。 多段階分析による「センター効果」の制御の必要性を評価するために、クラス内相関係数を計算します。

分析は R ソフトウェア (バージョン 3.0.1) を使用して実行されます。 SPSS 18.0 ソフトウェアおよびマルチレベル分析 (MLwiN バージョン 2.1、ブリストル大学)。

微生物学的研究

さまざまな機関が実施した実現可能性テストにより、ほとんどの参加病院が、研究期間中に INCREMENT-SOT データベースに含まれる臨床症例に関連する ESBL および/またはカルバペネマーゼ生産者のストック コレクションを保有していることが確認されました。 参加センターは、微生物の中央コレクションを作成するために、さまざまな参加施設からスペインの中央研究所にこれらの細菌サンプルを輸送するための資金が利用可能になるまで、これらの多耐性分離株を保管するよう求められます。 この多剤耐性腸内細菌の中央コレクションは、表現型研究（微量希釈による抗菌薬感受性）および遺伝子型研究（耐性決定因子、分子タイピング、プラスミド研究、系統学的研究）を実施するために使用され、これらのパラメーターと臨床データとの関係が評価されます。 また、コレクションが作成されると、コンソーシアム内の研究グループは、この種の研究を実施するための競争的公募で資金を申請するのに有利な立場に立つことが期待されます。