Indvirkning af specifikke antimikrobielle stoffer og MIC-værdier på udfaldet af blodstrømsinfektioner på grund af ESBL- eller carbapenemase-producerende Enterobacterales i solid organtransplantation: en observationel multinational undersøgelse. (INCREMENT-SOT)

METODER

Studiedesign: multicenter, international retrospektiv kohorteundersøgelse.

Websteder: Flere ekspertetterforskere fra forskellige lande vil blive inviteret. Kriterier for deltagelse vil omfatte adgang til en database med de nødvendige data eller mulighed for retrospektivt at indsamle dataene rettidigt.

Procedurecentre modtager via e-mail en personlig nøgle til adgang til en elektronisk sagsrapportfil (CRF) på det officielle INCREMENT-SOT-websted på http://www.increment-sotproject.org/

Deltagercentrene vil blive bedt om at inkludere:

• Tidligere offentliggjorte sager: alle disse sager bør om muligt medtages. Det forhold, at sagen tidligere er offentliggjort, bør præciseres i databasen.

• Derudover vil deltagerne blive bedt om at inkludere på hinanden følgende episoder, der er opdaget ved at gennemgå deres databaser (kliniske, infektionskontrol eller mikrobiologiske optegnelser) fra januar 2004 til oktober 2016 i henhold til følgende kriterier:

  • For ESBL-producenter: Konsekutive tilfælde, hvor enzymet er karakteriseret som minimum til gruppeniveau ved PCR (det er, CTX-M, SHV, TEM) bør prioriteres på trods af datoen for diagnosen. Hvis PCR-karakterisering ikke er udført, kan tilfælde, hvor ESBL-produktion blev identificeret ved hjælp af en standard fænotypisk metode, inkluderes.
  • For carbapenemase-producenter: tilfælde, hvor carbapenemase-genet blev påvist ved en molekylær metode eller isolatet viste en identisk fænotype som tidligere karakteriserede carbapenemase-producenter påvist på samme sted.

For at undgå udvælgelsesbias bør fortløbende sager i henhold til tidligere kriterier medtages.

Variabler

Der er designet en fælles online database. Adgang til denne database vil være begrænset til autoriserede forskere ved brug af et individuelt brugernavn og adgangskode.

Vigtigste udfaldsvariable: Helbredelsesrate på dag 14 og dødelighed af alle årsager indtil dag 30. Til sikkerhedsspørgsmål, hyppighed og typer af nyre- og levertoksicitet.

Sekundære udfaldsvariable: Mortalitet efter 72 timer, 7, 14 og 90 dage, klinisk forbedring efter 72 timer, klinisk helbredelse ved dag 28. Nyre- og levertoksicitet og andre alvorlige bivirkninger.

Forklarende variable:

• Demografi
• Brug af antibiotika inden for 30 dage før BSI.
• Sværhedsgraden af ​​kroniske underliggende tilstande: McCabe og Charlson-indeks
• Akut sværhedsgrad af underliggende sygdom: Pitt-score i løbet af dagen før BSI.
• Type af erhvervelse
• Kilde til BSI
• Sværhedsgraden af ​​SIRS ved præsentationen
• Mikroorganisme, MIC'er, klinisk kategori (følsom, mellemliggende, resistent), retningslinje (CLSI eller EUCAST), resistensmekanismer, hvis de er undersøgt.
• Empirisk terapi
• Definitiv terapi
• Bakteriæmikildekontrol: dræning inden for de første fire dage, fjernelse af protesemateriale, fjernelse af inficeret kateter mv.
• Nyrefunktion, når bakteriæmi opstod (kreatininclearance).
• Selektiv intestinal dekontaminering (SID) i løbet af de foregående 12 måneder og type SID (brugte lægemidler).

• Variabler relateret til transplantation:

  • Type af SOT
  • Dag efter transplantation
  • Akut afvisning inden for 30 dage før BSI
  • Leukopeni (antal lymfocytter, lymfocytsubpopulationer, immunglobuliner og komplement).
  • Basal immunsuppression
  • Induktion af immunsuppression
  • Profylakse med TMP/SMX inden for 30 dage før BSI
  • Kirurgisk reoperation.
  • Urinkateter.
  • Urinstenose (nyre)
  • Galdestenose (lever)
  • Traqueal stenose (lunge)
  • Post-transplantation dialyse inden for 30 dage før BSI
  • CMV-replikation inden for 30 dage før BSI
  • CMV-sygdom inden for 30 dage før BSI
  • Mekanisk ventilation
  • Anden understregningstilstand

Definitioner

• Klinisk signifikant bakteriæmi: bakteriæmi, der opstår hos en patient, som opfylder kriterierne for systemisk inflammatorisk respons (se nedenfor, sepsiskriterier).
• Charlson-indeks: tegnsætning beregnes automatisk ved at udfylde dataene i databasen. Alternativt, hvis Pitt-score tidligere blev beregnet, kan det tilføjes direkte til databasen. For alle sygdomme er en medicinsk diagnose i diagram nok. Derudover bør følgende kriterier anvendes: 1,Diabetes mellitus: antidiabetisk behandling (oral eller insulin); 2, Kronisk lungesygdom: enhver sygdom, der fører til kronisk respiratorisk insufficiens; 3, myokardieinfarkt: EKG beviser; 4, Kongestiv hjertesvigt: NYHA grad II eller højere; 5, perifer arteriel sygdom: når det forårsager hudsår eller behov for revaskularisering eller amputation; 6. Demens: hvis uafhængigheden af ​​basale aktiviteter væsentligt begrænses; 7, Bindevævssygdom: hvis det kræver immunsuppressiv terapi, 8. Leversygdom: kronisk hepatitis, betydelig leverfibrose eller skrumpelever; 9,Nyresygdom: kreatininclearance <30 ml/min eller behov for kromdialyse; 10 Enhver tumor: enhver malignitet, der kræver kemoterapi og/eller strålebehandling eller palliativ behandling.
• McCabe klassifikation (modificeret). Dette er en klassifikation for den kroniske underliggende tilstand (ikke den akutte tilstand): ikke-dødelig underliggende sygdom (ingen underliggende sygdom eller relateret død forventes at forekomme i de næste 5 år), i sidste ende dødelig underliggende sygdom (relateret død forventes at forekomme inden for de næste 5 år), eller hurtigt dødelig sygdom (relateret død forventes at forekomme i det næste år).
• Pitt-score: tegnsætning beregnes automatisk ved at udfylde dataene i databasen, som skal indsamles retrospektivt inden for 24 timer før diagnosen bakteriæmi. Alternativt, hvis Pitt-score var blevet beregnet tidligere, kan det tilføjes direkte.

• SIRS sværhedsgrad

  • Sepsis: mindst 2 af følgende: temperatur >38ºC eller <36ºC, respirationsfrekvens >20 eller PaCO2 <32 mmHg, hjertefrekvens >90, ændret mental status, systolisk blodtryk <90 mmHg, leukocyttal >12.000/mm3 eller < 4.000/mm3 eller umodne former >10%.
  • Alvorlig sepsis: sepsis plus en af ​​følgende: hypotension (systolisk BP <90 mmHg, median BP <70 mmHg, fald i median BO >40 mmGh), organdysfunktion (respiratorisk, nyre, lever, neurologisk, hæmatologisk) eller hyperlaktæmi ( > 3 mmol/L)
  • Septisk shock: vedvarende hypotension, der ikke reagerer på væskestøttebehandling og kræver inotrop støtte.

• Erhvervelse. Nosokomial hvis infektionstegn/symptomer startede >48 timer efter hospitalsindlæggelse eller mindre end 48 timer efter hospitalsudskrivning. I modsat fald bør sagen betragtes som fællesskabsstart.

  o Hvis fællesskabsdebut, anses episoden for sundhedsassocieret, hvis den opfylder et af følgende kriterier inden for de foregående 3 måneder: indlæggelse på akutcenter, enhver form for dialyse, operation, specialiseret hjemmepleje, opmærksomhed på daghospital, evt. form for invasiv procedure (endoskopi, urin- eller vaskulær kateterisation osv.) eller beboer på langtidsplejen.

• Kilde: CDC definitioner for nosokomielle infektioner vil blive brugt som reference; dog kan kliniske og mikrobiologiske kriterier som vurderet af efterforskerne bruges til fortolkning. En kilde behøver ikke at være mikrobiologisk bekræftet, hvis der er tilstrækkelige kliniske kriterier til stede.
• Empirisk terapi: administreres før modtagelighedsrapport er tilgængelig.
• Definitiv terapi: administreres, når følsomhedsrapporten er tilgængelig. Hvis empirisk terapi blev fortsat, er det ikke nødvendigt at udfylde de endelige terapidata.

• Resultatdefinitioner:

  • Forbedring: delvis kontrol eller opløsning af tegn og symptomer relateret til infektionen, eller opløsning, men antibiotikabehandling er stadig nødvendig.
  • Ikke-forbedring eller forværring: klinisk situation kvalificeret som lignende eller værre sammenlignet med situationen på tidspunktet for diagnosen bakteriæmi.
  • Kur: Opløsning af alle tegn og symptomer relateret til infektionen, og antibiotikabehandling er ikke længere nødvendig.
  • Død: patientens død uanset årsagen.
  • Nyretoksicitet: udvikling af akut nyreskade i henhold til RIFLE kriterier (Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, Mehta RL, Palevsky P, Acute Dialysis Quality Initiative arbejdsgruppe: Akut nyresvigt - definition, resultatmål, dyremodeller, væsketerapi og information teknologibehov: Den anden internationale konsensuskonference i gruppen for akut dialysekvalitetsinitiativ (ADQI). Crit Care 2004, 8:R204 - R212.
  • Levertoksicitet: Patienter vil blive anset for at have hepatotoksicitet, når de præsenterede forhøjelser af alanintransaminase, aspartataminotransferase eller bilirubin på mere end to gange den øvre grænse af normalområdet. Toksicitet anses for at være alvorlig, når symptomatiske stigninger er mere end tre gange eller asymptomatiske stigninger er mere end fem gange de normale niveauer.
  • Alvorlig uønsket hændelse (SAD): Enhver hændelse, der bliver dødelig eller livstruende, frembringer en væsentlig eller vedvarende ændring (ifølge den primære efterforsker), kræver patientindlæggelse eller forlængelse af en eksisterende hospitalsindlæggelse, producerer en medfødt anomali eller resulterer i overdosis af de lægemidler, der er inkluderet i denne stud. Enhver toksicitet af grad 4 vil blive betragtet som en SAD (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Version 3.0).

Kvalitet af data

Data vil blive godkendt og underskrevet af den ansvarlige efterforsker i hvert center. Det anbefales, at dataindsamlere udpeget af PI'er i hver institution er uddannet i god klinisk praksis. Alle data vil blive gennemgået centralt; forespørgsler vil blive sendt for manglende data samt data, der viser uoverensstemmelser eller uoverensstemmelser. Data vil blive analyseret pr. center; de centre, der viser væsentlige forskelle med gennemsnittet, vil blive bedt om at gennemgå deres data.

Statistisk analyseplan

• Mål 1: At evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​forskellige antibiotika, der anvendes til behandling af infektioner forårsaget af ESBL- og carbapenemase-producerende Enterobacterales i SOT-populationen.

Separate statistiske analyser vil blive udført ved at gruppere de forskellige antibiotika, der skal evalueres, i de to underkohorter af empirisk og definitiv terapi, som vil blive analyseret separat; aktiv/inaktiv empirisk terapi vil være en potentiel konfounder ved analyse af definitiv terapi og omvendt. For at blive tildelt specifikke behandlingsarme skal patienter have modtaget lægemidlerne i henhold til følgende specifikke kriterier:

• Empirisk terapi: Patienter modtog lægemidlet som monoterapi (undtagen hvis kombination overvejes) inden for 24 timer efter at blodkulturen blev udtaget og før tilgængeligheden af ​​antibiogramresultater. Antibiotikummet skal have været administreret i mindst 48 timer, med den enkelte undtagelse af patienter, der døde før 48 timer, som vil blive inkluderet, hvis døden indtraf efter 1 hel dags behandling med det tildelte regime (og ellers vil blive udelukket).
• Definitiv terapi: Lægemidlet blev administreret som monoterapi (undtagen hvis kombination overvejes), når følsomhedsdata var tilgængelige. Når mere end ét lægemiddel blev brugt, vil kun lægemidler, der blev administreret i mindst halvdelen af ​​varigheden af ​​den endelige behandling, blive inkluderet i denne undersøgelse.

Den primære endepunktsvariabel, nemlig "dødelighed uanset årsag indtil dag 30", af patienter behandlet i begge kohorter vil blive plottet ved hjælp af Kaplan-Meier-kurver og sammenlignet ved hjælp af log-rank-testen. Multivariate analyser vil blive udført ved hjælp af Cox-regression. Den anden primære endepunktsvariabel, "Hurdehastighed på dag 14", vil blive analyseret som et dikotomt resultat. Regressionsanalyser vil anvende den logistiske regressionsmodel. Variabler med p-værdi <0,2 i den bivariate analyse vil blive introduceret i modeller (inklusive dem, der er relateret til transplantation). En tilbøjelighedsscore (sandsynligheden for at modtage hver af de to behandlingstyper under sammenligning) vil blive beregnet ved hjælp af en ikke-parsimonisk multivariat logistisk regressionsmodel, hvor behandlingstypen vil være udfaldsvariablen, og tilbøjelighedsscorer vil blive introduceret i modellerne. Interaktioner mellem behandling og andre variabler vil blive udforsket og inkluderet i modellen, hvis de forårsager en signifikant modificerende effekt. Variabler vil blive valgt ved hjælp af en baglæns trinvis proces. God pasform vil blive vurderet hele vejen igennem. Akaike Information Criterion (AIC) vil blive brugt til at vælge de endelige logistiske modeller. De valgte modeller vil være dem, der minimerer Kullback-Leibler divergensen mellem modellen og de faktiske data. Intraklasse-korrelationskoefficienten vil blive beregnet for at vurdere behovet for at kontrollere "Centereffekten" gennem en multilevel-analyse.

Hvis prøvestørrelsen er tilstrækkelig, vil der også blive udført en yderligere analyse begrænset til patienter matchet på basis af tilbøjelighedsscore. Hver patient, der modtog én type behandling, vil blive matchet med én, der modtog behandling med den anden type antibiotika, der blev evalueret, ved at anvende skydemåtter med en bredde svarende til 0,2 af standardafvigelsen af ​​logit for tilbøjelighedsscoren.

• Mål 2. At sammenligne effektiviteten af ​​forskellige antimikrobielle stoffer mellem SOT- og ikke-SOT-patienter (ved at bruge matchede kontroller fra "ikke-transplantations" INCREMENT-kohorten).

• Tilfælde, der opstod hos transplanterede patienter (Transplant-INCREMENT-kohorten) vil blive kontrolleret med tilfælde hos ikke-transplanterede patienter udvalgt fra INCREMENT-kohorten. To kontrolgrupper vil blive defineret efter følgende kriterier:

  • Kliniske variabler: alder, kilde til BSI, sværhedsgraden af ​​SIRS (septisk shock), erhvervelse.
  • Tilbøjelighedsscore til at modtage en bestemt behandling.
• Underkohorter med patienter behandlet med de behandlinger, der skal sammenlignes, vil blive udvalgt.
• De samme kriterier om empiriske og definitive behandlinger fra mål 1 vil blive fulgt.
• Primære endepunkter vil også være de samme end for mål 1, dvs. "dødelighed uanset årsag indtil dag 30" og "helbredelsesrate på dag 14".
• En tilbøjelighedsscore til at modtage de to behandlingstyper under sammenligning vil blive beregnet ved at opnå en ikke-parsimonisk multivariat model ved logistisk regression, hvor udfaldsvariablen vil være behandlingstypen. Forklarende variabler vil omfatte alder, køn, center, afdelingstype, erhvervelse, Charlson-indeks, Pitt-score, sværhedsgraden af ​​SIRS og kilde.
• Efter univariat analyse udføres multivariat analyse for at undersøge den justerede sammenhæng mellem behandlingstype og transplantation med de primære og sekundære udfaldsvariabler ved at bruge logistisk regression (til klinisk respons på dag 14) og ved Cox-regression for dødelighed. Hvis tiden indtil døden ikke er tilgængelig, vil logistisk regression blive brugt til 30-dages dødelighed. Logistisk regression vil også blive brugt til 72-timers og 30-dages klinisk respons. Tilbøjelighedsscoren vil blive tilføjet i alle tilfælde; også Charlson-score, Pitt-score, sværhedsgraden af ​​SIRS, kilde- og transplantationsrelaterede variabler vil blive tilføjet. Interaktioner mellem behandling og andre variabler vil blive udforsket og inkluderet i modellen, hvis de forårsager en signifikant modificerende effekt. Variabler vil blive valgt ved hjælp af en baglæns trinvis proces. God pasform vil blive vurderet hele vejen igennem. Akaike Information Criterion (AIC) vil blive brugt til at vælge de endelige logistiske modeller. De valgte modeller vil være dem, der minimerer Kullback-Leibler divergensen mellem modellen og de faktiske data. Intraklasse-korrelationskoefficienten vil blive beregnet for at vurdere nødvendigheden af ​​at kontrollere "Centereffekten" gennem en multilevel-analyse.

Analyserne vil blive udført ved hjælp af R-software (version 3.0.1), SPSS 18.0 software og multilevel analyse (MLwiN Version 2.1, University of Bristol).

Mikrobiologiske undersøgelser

Gennemførlighedstest leveret af de forskellige institutioner bekræftede, at de fleste deltagende hospitaler har en lagersamling af ESBL- og/eller carbapenemase-producenter forbundet med de kliniske tilfælde, som vil blive inkluderet i INCREMENT-SOT-databasen i løbet af undersøgelsesperioden. Deltagende centre vil blive inviteret til at beholde disse multiresistente isolater, indtil der er midler til rådighed til at sende disse bakterieprøver fra de forskellige deltagende institutioner til et centralt laboratorium i Spanien for at generere en central samling af mikroorganismer. Denne centrale samling af multiresistente Enterobacterales vil blive brugt til at udføre fænotypiske (antimikrobiel modtagelighed ved mikrofortynding) og genotypiske undersøgelser (resistensdeterminanter, molekylær typebestemmelse, plasmidundersøgelse, fylogenetiske undersøgelser), og forholdet mellem disse parametre og kliniske data vil blive evalueret. Når samlingen først er genereret, forventes det også, at forskergrupper i konsortiet vil være i en stærk position til at søge om midler i konkurrenceindkaldelser til at gennemføre denne type undersøgelser.