Impact van specifieke antimicrobiële middelen en MIC-waarden op het resultaat van bloedbaaninfecties als gevolg van ESBL- of carbapenemase-producerende enterobacterales bij transplantatie van vaste organen: een observationele multinationale studie. (INCREMENT-SOT)

METHODEN

Onderzoeksopzet: multicenter, internationale retrospectieve cohortstudie.

Locaties: er worden meerdere deskundige onderzoekers uit verschillende landen uitgenodigd. Criteria voor deelname zijn onder meer toegang tot een database met de vereiste gegevens of het vermogen om de gegevens achteraf en tijdig te verzamelen.

Procedurecentra ontvangen per e-mail een persoonlijke sleutel voor toegang tot een elektronisch Case Report File (CRF), op de officiële INCREMENT-SOT-website op http://www.increment-sotproject.org/

De deelnemerscentra zullen worden gevraagd om het volgende op te nemen:

• Eerder gepubliceerde casussen: indien mogelijk moeten al deze casussen worden opgenomen. Het feit dat de zaak eerder is gepubliceerd, moet in de database worden vermeld.

• Bovendien wordt deelnemers gevraagd om opeenvolgende episodes op te nemen die zijn gedetecteerd door hun databases (klinische, infectiecontrole of microbiologische gegevens) van januari 2004 tot oktober 2016 te bekijken, volgens de volgende criteria:

  • Voor ESBL-producenten: Opeenvolgende gevallen waarbij het enzym ten minste op groepsniveau werd gekarakteriseerd door middel van PCR (het is CTX-M, SHV, TEM) moeten prioriteit krijgen, ondanks de datum van diagnose. Als er geen PCR-karakterisering is uitgevoerd, kunnen gevallen worden opgenomen waarin ESBL-productie werd geïdentificeerd met behulp van een standaard fenotypische methode.
  • Voor carbapenemase-producenten: gevallen waarin het carbapenemase-gen werd gedetecteerd door een moleculaire methode of het isolaat een identiek fenotype vertoonde als eerder gekarakteriseerde carbapenemase-producenten die op dezelfde plaats werden gedetecteerd.

Over het algemeen moeten, om selectiebias te voorkomen, opeenvolgende gevallen volgens eerdere criteria worden opgenomen.

Variabelen

Er is een gemeenschappelijke, online database ontworpen. De toegang tot deze databank wordt beperkt tot geautoriseerde onderzoekers door middel van een individuele gebruikersnaam en wachtwoord.

Belangrijkste uitkomstvariabelen: genezingspercentage op dag 14 en sterfte door alle oorzaken tot dag 30. Voor veiligheidskwesties, frequentie en soorten nier- en levertoxiciteit.

Secundaire uitkomstvariabelen: mortaliteit na 72 uur, 7, 14 en 90 dagen, klinische verbetering na 72 uur, klinische genezing op dag 28. Nier- en levertoxiciteit en andere ernstige bijwerkingen.

Verklarende variabelen:

• Demografie
• Gebruik van antibiotica binnen 30 dagen voor de BSI.
• Ernst van chronische onderliggende aandoeningen: McCabe en Charlson-index
• Acute ernst van de onderliggende ziekte: Pitt-score gedurende de dag vóór BSI.
• Soort acquisitie
• Bron van BSI
• Ernst van SIRS bij presentatie
• Micro-organisme, MIC's, klinische categorie (vatbaar, gemiddeld, resistent), richtlijn (CLSI of EUCAST), resistentiemechanismen indien bestudeerd.
• Empirische therapie
• definitieve therapie
• Bacteremia Source Control: drainage binnen de eerste vier dagen, verwijderen van prothesemateriaal, verwijderen van geïnfecteerde katheter, etc.
• Nierfunctie wanneer bacteriëmie optrad (creatinineklaring).
• Selectieve Darmontsmetting (SID) gedurende de afgelopen 12 maanden en type SID (gebruikte medicijnen).

• Variabelen gerelateerd aan transplantatie:

  • Type SOT
  • Dag na transplantatie
  • Acute afstoting binnen 30 dagen voor de BSI
  • Leukopenie (aantal lymfocyten, subpopulaties van lymfocyten, immunoglobulinen en complement).
  • Basale immunosuppressie
  • Inductie van immunosuppressie
  • Profylaxe met TMP/SMX binnen 30 dagen voor de BSI
  • Chirurgische heroperatie.
  • Urinale katheter.
  • Urinewegstenose (nier)
  • Biliaire stenose (lever)
  • Traqueale stenose (long)
  • Dialyse na transplantatie binnen 30 dagen vóór de BSI
  • CMV-replicatie binnen 30 dagen vóór de BSI
  • CMV-ziekte binnen 30 dagen voor de BSI
  • Mechanische ventilatie
  • Andere onderstrepingsvoorwaarde

Definities

• Klinisch significante bacteriëmie: bacteriëmie die optreedt bij een patiënt die voldoet aan de criteria voor systemische ontstekingsreactie (zie hieronder, criteria voor sepsis).
• Charlson-index: interpunctie wordt automatisch berekend door de gegevens in de database in te vullen. Als de Pitt-score eerder is berekend, kan deze ook rechtstreeks aan de database worden toegevoegd. Voor alle ziekten is een medische diagnose in kaart voldoende. Bovendien moeten de volgende criteria worden gehanteerd: 1,Diabetes mellitus: antidiabetische therapie (oraal of insuline); 2, chronische longziekte: elke ziekte die leidt tot chronische ademhalingsinsufficiëntie; 3, Myocardinfarct: EKG-bewijs; 4, Congestief hartfalen: NYHA graad II of hoger; 5, Perifere arteriële ziekte: bij het veroorzaken van huidzweren of de noodzaak van revascularisatie of amputatie; 6. Dementie: als de zelfstandigheid voor basisactiviteiten aanzienlijk wordt beperkt; 7, Bindweefselziekte: indien immunosuppressieve therapie vereist is, 8. Leverziekte: chronische hepatitis, significante leverfibrose of cirrose; 9, Nierziekte: creatinineontruiming <30 ml/min of de behoefte aan chroomdialyse; 10 Elke tumor: elke maligniteit die chemotherapie en/of radiotherapie of palliatieve zorg vereist.
• McCabe-classificatie (gewijzigd). Dit is een classificatie voor de chronische onderliggende aandoening (niet de acute aandoening): niet-fatale onderliggende ziekte (er wordt geen onderliggende ziekte of gerelateerd overlijden verwacht in de komende 5 jaar), uiteindelijk fatale onderliggende ziekte (gerelateerd overlijden wordt verwacht in de komende 5 jaar), of snel dodelijke ziekte (gerelateerd overlijden zal naar verwachting in het volgende jaar plaatsvinden).
• Pitt-score: interpunctie wordt automatisch berekend door de gegevens in de database in te vullen, die retrospectief moeten worden verzameld in de 24 uur voorafgaand aan de diagnose van bacteriëmie. Als de Pitt-score eerder was berekend, kan deze direct worden toegevoegd.

• SIRS-ernst

  • Sepsis: ten minste 2 van de volgende: temperatuur >38ºC of <36ºC, ademhalingsfrequentie >20 of PaCO2 <32 mmHg, hartslag >90, veranderde mentale toestand, systolische bloeddruk <90 mmHg, aantal leukocyten >12.000/mm3 of < 4.000/mm3 of onrijpe vormen >10%.
  • Ernstige sepsis: sepsis plus een van de volgende: hypotensie (systolische bloeddruk <90 mmHg, mediane bloeddruk <70 mmHg, afname van mediane BO >40 mmGh), orgaandisfunctie (ademhalings-, nier-, lever-, neurologische, hematologische) of hyperlactatemie ( > 3 mmol/L)
  • Septische shock: aanhoudende hypotensie die niet reageert op vloeistofondersteunende therapie en inotrope ondersteuning vereist.

• Acquisitie. Klinisch ziekenhuis als tekenen/symptomen van infectie begonnen >48 uur na ziekenhuisopname of minder dan 48 uur na ontslag uit het ziekenhuis. Anders moet de zaak worden beschouwd als community-onset.

  o Als de episode buiten de gemeenschap begint, wordt deze beschouwd als zorggerelateerd als in de voorgaande 3 maanden aan een van de volgende criteria is voldaan: ziekenhuisopname in een centrum voor acute zorg, elke vorm van dialyse, operatie, gespecialiseerde thuiszorg, aandacht in daghospitaal, elke soort invasieve procedure (endoscopie, urinaire of vasculaire katheterisatie, enz.) of bewoner van een instelling voor langdurige zorg.

• Bron: CDC-definities voor nosocomiale infecties zullen als referentie worden gebruikt; klinische en microbiologische criteria zoals geëvalueerd door de onderzoekers kunnen echter worden gebruikt voor interpretatie. Een bron hoeft niet microbiologisch te worden bevestigd als er voldoende klinische criteria aanwezig zijn.
• Empirische therapie: toegediend voordat gevoeligheidsrapport beschikbaar is.
• Definitieve therapie: toegediend zodra het gevoeligheidsrapport beschikbaar is. Als de empirische therapie is voortgezet, is het niet nodig om de definitieve therapiegegevens in te vullen.

• Resultaat definities:

  • Verbetering: gedeeltelijke beheersing of verdwijning van tekenen en symptomen die verband houden met de infectie, of verdwijning maar behandeling met antibiotica is nog steeds noodzakelijk.
  • Geen verbetering of verslechtering: klinische situatie gekwalificeerd als vergelijkbaar of slechter in vergelijking met die op het moment van diagnose van bacteriëmie.
  • Genezing: oplossing van alle tekenen en symptomen die verband houden met de infectie, en antibiotische therapie is niet langer nodig.
  • Dood: overlijden van de patiënt om welke reden dan ook.
  • Niertoxiciteit: ontwikkeling van acuut nierletsel volgens RIFLE-criteria (Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, Mehta RL, Palevsky P, Acute Dialysis Quality Initiative-werkgroep: Acuut nierfalen - definitie, uitkomstmaten, diermodellen, vloeistoftherapie en informatie technologische behoeften: de tweede internationale consensusconferentie van de groep voor acute dialysekwaliteit (ADQI). Crit Care 2004, 8:R204 - R212.
  • Levertoxiciteit: Patiënten worden geacht hepatotoxiciteit te hebben wanneer zij alaninetransaminase-, aspartaataminotransferase- of bilirubineverhogingen vertoonden van meer dan twee keer de bovengrens van het normale bereik. Toxiciteit wordt als ernstig beschouwd wanneer de symptomatische verhogingen meer dan driemaal of de asymptomatische verhogingen meer dan vijfmaal de normale niveaus zijn.
  • Ernstig ongewenst voorval (SAD): Elke gebeurtenis die fataal of levensbedreigend wordt, een significante of aanhoudende verandering veroorzaakt (volgens de hoofdonderzoeker), ziekenhuisopname van de patiënt of verlenging van een bestaande ziekenhuisopname vereist, een aangeboren afwijking veroorzaakt of resulteert in een overdosis van de medicijnen die in deze dekreu zitten. Elke toxiciteit van graad 4 wordt beschouwd als een SAD (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria versie 3.0).

Kwaliteit van gegevens

Gegevens worden goedgekeurd en ondertekend door de verantwoordelijke onderzoeker in elk centrum. Het wordt aanbevolen dat gegevensverzamelaars die door PI's in elke Instelling zijn aangewezen, worden opgeleid in Goede Klinische Praktijken. Alle gegevens worden centraal beoordeeld; er worden query's verzonden voor ontbrekende gegevens en voor gegevens die inconsistenties of discrepanties vertonen. Gegevens worden per centrum geanalyseerd; de centra die significante verschillen met het gemiddelde vertonen, zullen worden verzocht hun gegevens te herzien.

Statistisch analyseplan

• Doelstelling 1: evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van verschillende antibiotica die worden gebruikt voor de behandeling van infecties veroorzaakt door ESBL- en carbapenemaseproducerende Enterobacterales in de SOT-populatie.

Afzonderlijke statistische analyses zullen worden uitgevoerd door de verschillende te evalueren antibiotica te groeperen in de twee subcohorten van empirische en definitieve therapie, die afzonderlijk zullen worden geanalyseerd; actieve/inactieve empirische therapie zal een potentiële confounder zijn bij het analyseren van definitieve therapie en omgekeerd. Om te worden toegewezen aan specifieke behandelingsarmen, moeten patiënten de medicijnen hebben gekregen volgens de volgende specifieke criteria:

• Empirische therapie: patiënten kregen het geneesmiddel in monotherapie (behalve als combinatie wordt overwogen) binnen 24 uur nadat de bloedkweek was afgenomen en voordat de resultaten van het antibiogram beschikbaar waren. Het antibioticum moet gedurende ten minste 48 uur zijn toegediend, met als enige uitzondering patiënten die vóór 48 uur zijn overleden, die worden opgenomen als overlijden na 1 volledige dag van therapie met het toegewezen regime is opgetreden (en anderszins zullen worden uitgesloten).
• Definitieve therapie: het geneesmiddel werd toegediend in monotherapie (behalve als combinatie wordt overwogen) zodra er gevoeligheidsgegevens beschikbaar waren. Wanneer meer dan één geneesmiddel werd gebruikt, zullen alleen geneesmiddelen die gedurende ten minste de helft van de duur van de definitieve therapie werden toegediend, in deze studie worden opgenomen.

De primaire eindpuntvariabele, namelijk "mortaliteit door welke oorzaak dan ook tot dag 30", van patiënten die in beide cohorten worden behandeld, zal worden uitgezet met behulp van Kaplan-Meier-curven en worden vergeleken met behulp van de log-rank-test. Multivariate analyses zullen worden uitgevoerd met behulp van Cox-regressie. De andere primaire eindpuntvariabele, "genezingspercentage op dag 14", zal worden geanalyseerd als een dichotoom resultaat. Regressieanalyses zullen het logistische regressiemodel gebruiken. Variabelen met een p-waarde <0,2 in de bivariate analyse zullen in (ook transplantatiegerelateerde) modellen worden geïntroduceerd. Een propensity-score (de kans op het ontvangen van elk van de twee behandelingstypes die worden vergeleken) zal worden berekend met behulp van een niet-zuinig multivariaat logistisch regressiemodel waarin het behandelingstype de uitkomstvariabele zal zijn en propensity-scores in de modellen zullen worden geïntroduceerd. Interacties tussen behandeling en andere variabelen zullen worden onderzocht en in het model worden opgenomen als ze een significant wijzigend effect hebben. Variabelen worden geselecteerd met behulp van een achterwaarts stapsgewijs proces. Goedheid van pasvorm zal overal worden beoordeeld. Het Akaike Information Criterion (AIC) zal worden gebruikt om de uiteindelijke logistieke modellen te selecteren. De gekozen modellen zullen de modellen zijn die de Kullback-Leibler-divergentie tussen het model en de feitelijke gegevens minimaliseren. De intraklasse-correlatiecoëfficiënt zal worden berekend om de noodzaak te beoordelen om het "centrum-effect" te beheersen door middel van een analyse op meerdere niveaus.

Als de steekproefomvang voldoende is, zal ook een aanvullende analyse worden uitgevoerd die beperkt is tot patiënten die zijn gematcht op basis van propensityscore. Elke patiënt die het ene type behandeling heeft gekregen, zal worden gekoppeld aan een patiënt die een behandeling met het andere type antibioticum heeft gekregen, waarbij gebruik wordt gemaakt van schuifmaten met een breedte gelijk aan 0,2 van de standaarddeviatie van de logit van de propensityscore.

• Doelstelling 2. Vergelijken van de werkzaamheid van verschillende antimicrobiële middelen tussen SOT- en niet-SOT-patiënten (met behulp van gematchte controles uit het "niet-getransplanteerde" INCREMENT-cohort).

• Gevallen die voorkwamen bij transplantatiepatiënten (Transplant-INCREMENT-cohort) zullen worden gecontroleerd met gevallen bij niet-transplantatiepatiënten geselecteerd uit het INCREMENT-cohort. Er worden twee controlegroepen gedefinieerd op basis van de volgende criteria:

  • Klinische variabelen: leeftijd, bron van BSI, ernst van SIRS (septische shock), acquisitie.
  • Propensity score om een ​​bepaalde behandeling te krijgen.
• Subcohorten met patiënten die zijn behandeld met de te vergelijken behandelingen worden geselecteerd.
• Dezelfde criteria over empirische en definitieve behandelingen uit doelstelling 1 zullen gevolgd worden.
• Primaire eindpunten zullen ook hetzelfde zijn als voor doelstelling 1, d.w.z. "sterfte door welke oorzaak dan ook tot dag 30" en "genezingspercentage op dag 14".
• Een neigingsscore om de twee vergeleken behandelingstypes te ontvangen zal worden berekend door een niet-zuinig multivariaat model te verkrijgen door middel van logistische regressie waarin de uitkomstvariabele het behandelingstype zal zijn. Verklarende variabelen zijn leeftijd, geslacht, centrum, type afdeling, verwerving, Charlson-index, Pitt-score, ernst van SIRS en bron.
• Na univariate analyse zal multivariate analyse worden uitgevoerd om de aangepaste associatie van behandelingstype en transplantatie met de belangrijkste en secundaire uitkomstvariabelen te onderzoeken door gebruik te maken van logistische regressie (voor klinische respons op dag 14) en door Cox-regressie voor mortaliteit. Als er geen tijd tot overlijden beschikbaar is, wordt logistische regressie gebruikt voor sterfte binnen 30 dagen. Logistische regressie zal ook worden gebruikt voor klinische respons binnen 72 uur en 30 dagen. De propensityscore wordt in alle gevallen opgeteld; ook worden Charlson-score, Pitt-score, ernst van SIRS, bron- en transplantatiegerelateerde variabelen toegevoegd. Interacties tussen behandeling en andere variabelen zullen worden onderzocht en in het model worden opgenomen als ze een significant wijzigend effect hebben. Variabelen worden geselecteerd met behulp van een achterwaarts stapsgewijs proces. Goedheid van pasvorm zal overal worden beoordeeld. Het Akaike Information Criterion (AIC) zal worden gebruikt om de uiteindelijke logistieke modellen te selecteren. De gekozen modellen zullen de modellen zijn die de Kullback-Leibler-divergentie tussen het model en de feitelijke gegevens minimaliseren. De intraklasse-correlatiecoëfficiënt zal worden berekend om de noodzaak te beoordelen om het "Center-effect" te beheersen door middel van een analyse op meerdere niveaus.

De analyses worden uitgevoerd met behulp van R-software (versie 3.0.1), SPSS 18.0-software en analyse op meerdere niveaus (MLwiN versie 2.1, Universiteit van Bristol).

Microbiologische studies

Haalbaarheidstests uitgevoerd door de verschillende instellingen bevestigden dat de meeste deelnemende ziekenhuizen een voorraad hebben van ESBL- en/of carbapenemaseproducenten die betrokken zijn bij de klinische gevallen die tijdens de onderzoeksperiode zullen worden opgenomen in de INCREMENT-SOT-database. Deelnemende centra zullen worden uitgenodigd om deze multiresistente isolaten te bewaren totdat er financiering beschikbaar is om deze bacteriemonsters van de verschillende deelnemende instellingen naar een centraal laboratorium in Spanje te sturen om een ​​centrale verzameling micro-organismen te genereren. Deze centrale collectie van multiresistente Enterobacterales zal gebruikt worden om fenotypische (antimicrobiële gevoeligheid door microdilutie) en genotypische studies (determinanten van resistentie, moleculaire typering, plasmidenstudie, fylogenetische studies) uit te voeren en de relatie van deze parameters met klinische gegevens zal geëvalueerd worden. Zodra de collectie eenmaal is gegenereerd, wordt verwacht dat onderzoeksgroepen in het consortium in een sterke positie zullen verkeren om financiering aan te vragen in competitieve oproepen om dit soort studies uit te voeren.