Impacto de Antimicrobianos Específicos e Valores MIC no Resultado de Infecções da Corrente Sanguínea Devido a Enterobacterales produtoras de ESBL ou Carbapenemase em Transplante de Órgãos Sólidos: um Estudo Multinacional Observacional. (INCREMENT-SOT)

MÉTODOS

Desenho do estudo: estudo de coorte retrospectivo multicêntrico internacional.

Locais: vários investigadores especialistas de diferentes países serão convidados. Os critérios de participação incluirão acessibilidade a um banco de dados com os dados necessários ou capacidade de coletar retrospectivamente os dados em tempo hábil.

Os Centros de Procedimentos receberão por e-mail uma chave pessoal para acesso a um Arquivo de Relato de Caso eletrônico (CRF), no site oficial do INCREMENT-SOT em http://www.increment-sotproject.org/

Os centros participantes serão solicitados a incluir:

• Casos previamente publicados: todos estes casos devem ser incluídos, se possível. O fato de o caso ter sido publicado anteriormente deve ser especificado no banco de dados.

• Além disso, será solicitado aos participantes que incluam episódios consecutivos detectados por meio da revisão de seus bancos de dados (registros clínicos, de controle de infecção ou microbiológicos) de janeiro de 2004 a outubro de 2016, de acordo com os seguintes critérios:

  • Para produtores de ESBL: Casos consecutivos em que a enzima foi caracterizada pelo menos em nível de grupo por PCR (isto é, CTX-M, SHV, TEM) devem ser priorizados, independentemente da data do diagnóstico. Se a caracterização por PCR não foi realizada, os casos em que a produção de ESBL foi identificada usando um método fenotípico padrão podem ser incluídos.
  • Para produtores de carbapenemase: casos em que o gene da carbapenemase foi detectado por método molecular ou o isolado apresentou fenótipo idêntico a produtores de carbapenemase previamente caracterizados detectados no mesmo local.

Em geral, para evitar vieses de seleção, devem ser incluídos casos consecutivos de acordo com os critérios anteriores.

Variáveis

Um banco de dados on-line comum foi projetado. O acesso a este banco de dados será restrito a pesquisadores autorizados pelo uso de um nome de usuário e senha individuais.

Principais variáveis ​​de desfecho: taxa de cura no dia 14 e mortalidade por todas as causas até o dia 30. Por questões de segurança, frequência e tipos de toxicidade renal e hepática.

Variáveis ​​de desfecho secundárias: Mortalidade em 72 horas, 7, 14 e 90 dias, melhora clínica em 72 horas, cura clínica em 28 dias. Toxicidade renal e hepática e outros eventos adversos graves.

Variáveis ​​explicativas:

• Dados demográficos
• Uso de antibióticos até 30 dias antes da BSI.
• Gravidade das condições subjacentes crônicas: índice de McCabe e Charlson
• Gravidade aguda da doença subjacente: pontuação de Pitt durante o dia anterior à BSI.
• Tipo de aquisição
• Fonte do BSI
• Gravidade da SIRS na apresentação
• Microrganismo, MICs, categoria clínica (suscetível, intermediário, resistente), diretriz (CLSI ou EUCAST), mecanismos de resistência se estudados.
• terapia empírica
• Terapia definitiva
• Controle da fonte de bacteremia: drenagem nos primeiros quatro dias, remoção de material protético, remoção de cateter infectado, etc.
• Função renal quando ocorreu bacteremia (depuração de creatinina).
• Descontaminação Intestinal Seletiva (SID) nos últimos 12 meses e tipo de SID (medicamentos em uso).

• Variáveis ​​relacionadas com o transplante:

  • Tipo de SOT
  • Dia após o transplante
  • Rejeição aguda até 30 dias antes do BSI
  • Leucopenia (número de linfócitos, subpopulações de linfócitos, imunoglobulinas e complemento).
  • Imunossupressão basal
  • Indução de imunossupressão
  • Profilaxia com TMP/SMX até 30 dias antes da BSI
  • Reoperação cirúrgica.
  • Cateter urinário.
  • Estenose urinária (renal)
  • Estenose biliar (fígado)
  • Estenose traqueal (pulmão)
  • Diálise pós-transplante até 30 dias antes da BSI
  • Replicação do CMV dentro de 30 dias antes do BSI
  • doença por CMV dentro de 30 dias antes da BSI
  • Ventilação mecânica
  • Outra condição de sublinhado

Definições

• Bacteremia clinicamente significativa: bacteremia que ocorre em um paciente que preenche os critérios para resposta inflamatória sistêmica (ver abaixo, critérios de sepse).
• Índice de Charlson: a pontuação é calculada automaticamente preenchendo os dados no banco de dados. Alternativamente, se o escore de Pitt foi calculado anteriormente, ele pode ser adicionado diretamente ao banco de dados. Para todas as doenças basta um diagnóstico médico em prontuário. Adicionalmente, os seguintes critérios devem ser utilizados: 1,Diabetes mellitus: terapia antidiabética (oral ou insulina); 2, Doença pulmonar crônica: qualquer doença que leve à insuficiência respiratória crônica; 3, infarto do miocárdio: evidência de EKG; 4, Insuficiência cardíaca congestiva: NYHA grau II ou superior; 5, Doença arterial periférica: quando causa úlcera cutânea ou necessidade de revascularização ou amputação; 6. Demência: se limita significativamente a independência para atividades básicas; 7,Doença do tecido conjuntivo: se necessitar de terapia imunossupressora, 8.Doença hepática: hepatite crônica, fibrose hepática significativa ou cirrose; 9, Doença renal: depuração de creatinina <30 ml/min ou necessidade de diálise crômica; 10 Qualquer tumor: qualquer malignidade que requeira quimioterapia e/ou radioterapia ou cuidados paliativos.
• Classificação de McCabe (modificada). Esta é uma classificação para a condição crônica subjacente (não a condição aguda): doença subjacente não fatal (nenhuma doença subjacente ou morte relacionada deve ocorrer nos próximos 5 anos), doença subjacente fatal (espera-se que ocorra morte relacionada nos próximos 5 anos) ou doença rapidamente fatal (espera-se que a morte relacionada ocorra no próximo ano).
• Escore de Pitt: a pontuação é calculada automaticamente pelo preenchimento dos dados do banco de dados, que devem ser coletados retrospectivamente nas 24 horas anteriores ao diagnóstico de bacteremia. Alternativamente, se a pontuação de Pitt foi calculada anteriormente, ela pode ser adicionada diretamente.

• gravidade da SIRS

  • Sepse: pelo menos 2 dos seguintes: temperatura >38ºC ou <36ºC, frequência respiratória >20 ou PaCO2 <32 mmHg, frequência cardíaca >90, estado mental alterado, pressão arterial sistólica <90 mmHg, contagem de leucócitos >12.000/mm3 ou < 4.000/mm3 ou formas imaturas >10%.
  • Sepse grave: sepse mais um dos seguintes: hipotensão (PA sistólica <90 mmHg, PA mediana <70 mmHg, diminuição da BO mediana >40 mmGh), disfunção orgânica (respiratória, renal, hepática, neurológica, hematológica) ou hiperlactatemia ( > 3 mmol/L)
  • Choque séptico: hipotensão sustentada que não responde à terapia de suporte de fluidos e requer suporte inotrópico.

• Aquisição. Nosocomial se os sinais/sintomas de infecção começaram >48 horas após a admissão hospitalar ou em menos de 48 horas após a alta hospitalar. Caso contrário, o caso deve ser considerado de início na comunidade.

  o Se de início na comunidade, o episódio é considerado relacionado aos cuidados de saúde se preencher algum dos seguintes critérios nos últimos 3 meses: hospitalização em centro de cuidados agudos, qualquer tipo de diálise, cirurgia, atendimento domiciliar especializado, atendimento em hospital-dia, qualquer tipo de procedimento invasivo (endoscopia, cateterismo urinário ou vascular, etc.) ou residente em instituição de longa permanência.

• Fonte: as definições do CDC para infecções nosocomiais serão usadas como referência; no entanto, critérios clínicos e microbiológicos avaliados pelos investigadores podem ser usados ​​para interpretação. Uma fonte não precisa ser confirmada microbiologicamente se critérios clínicos suficientes estiverem presentes.
• Terapia empírica: administrada antes que o relatório de suscetibilidade esteja disponível.
• Terapia definitiva: administrada assim que o relatório de suscetibilidade estiver disponível. Se a terapia empírica foi continuada, não é necessário preencher os dados da terapia definitiva.

• Definições de resultados:

  • Melhora: controle parcial ou resolução dos sinais e sintomas relacionados à infecção, ou resolução, mas a antibioticoterapia ainda é necessária.
  • Não melhora ou piora: situação clínica qualificada como semelhante ou pior em relação ao momento do diagnóstico de bacteremia.
  • Cura: resolução de todos os sinais e sintomas relacionados à infecção, não sendo mais necessária antibioticoterapia.
  • Morto: morte do paciente por qualquer motivo.
  • Toxicidade renal: desenvolvimento de lesão renal aguda de acordo com os critérios RIFLE (Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, Mehta RL, Palevsky P, grupo de trabalho Acute Dialysis Quality Initiative: Insuficiência renal aguda - definição, medidas de resultados, modelos animais, terapia com fluidos e informações necessidades tecnológicas: A segunda conferência internacional de consenso do grupo de iniciativa de qualidade de diálise aguda (ADQI). Crit Care 2004, 8:R204 - R212.
  • Toxicidade hepática: Serão considerados hepatotóxicos os pacientes que apresentarem elevações de alanina transaminase, aspartato aminotransferase ou bilirrubina superiores a duas vezes o limite superior da normalidade. A toxicidade é considerada grave quando as elevações sintomáticas são mais de três vezes ou as elevações assintomáticas são mais de cinco vezes os níveis normais.
  • Evento adverso grave (SAD): Qualquer evento que se torne fatal ou coloque a vida em risco, produza uma alteração significativa ou persistente (de acordo com o Investigador Principal), requeira hospitalização do paciente ou prolongamento de uma hospitalização existente, produza uma anomalia congênita ou resulte em superdose de as drogas incluídas neste estudo. Qualquer toxicidade de grau 4 será considerada um SAD (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Versão 3.0).

Qualidade dos dados

Os dados serão aprovados e assinados pelo investigador responsável em cada centro. Recomenda-se que os coletores de dados designados pelos PIs em cada Instituição sejam treinados em Boas Práticas Clínicas. Todos os dados serão revisados ​​centralmente; consultas serão enviadas para dados ausentes, bem como dados mostrando inconsistências ou discrepâncias. Os dados serão analisados ​​por centro; aqueles centros que mostram diferenças significativas com a média serão solicitados a revisar seus dados.

Plano de Análise Estatística

• Objetivo 1: Avaliar a eficácia e segurança de diferentes antibióticos usados ​​para o tratamento de infecções causadas por Enterobacterales produtoras de ESBL e carbapenemase na população SOT.

Serão realizadas análises estatísticas separadas agrupando os diferentes antibióticos a serem avaliados nas duas subcoortes de terapia empírica e definitiva, que serão analisadas separadamente; a terapia empírica ativa/inativa será um potencial fator de confusão ao analisar a terapia definitiva e vice-versa. Para serem designados para grupos de tratamento específicos, os pacientes devem ter recebido os medicamentos de acordo com os seguintes critérios específicos:

• Terapia empírica: os pacientes receberam a droga em monoterapia (exceto se a combinação for considerada) dentro de 24 horas após a coleta da hemocultura e antes da disponibilidade dos resultados do antibiograma. O antibiótico deve ter sido administrado por pelo menos 48 horas, com exceção única de pacientes que faleceram antes de 48 horas, que serão incluídos se a morte ocorrer após 1 dia completo de terapia com o esquema designado (e serão excluídos caso contrário).
• Terapia definitiva: a droga foi administrada em monoterapia (exceto se a combinação for considerada) uma vez que os dados de suscetibilidade estavam disponíveis. Quando mais de um medicamento foi utilizado, serão incluídos neste estudo apenas os medicamentos que foram administrados por pelo menos metade da duração da terapia definitiva.

A variável de desfecho primário, ou seja, "mortalidade por qualquer causa até o dia 30", de pacientes tratados em ambas as coortes será plotada usando curvas de Kaplan-Meier e comparadas usando o teste de log-rank. Análises multivariadas serão realizadas por regressão de Cox. A outra variável de desfecho primário, "Taxa de cura no dia 14", será analisada como um desfecho dicotômico. As análises de regressão utilizarão o modelo de regressão logística. Variáveis ​​com valor de p < 0,2 na análise bivariada serão introduzidas nos modelos (incluindo aquelas relacionadas ao transplante). Um escore de propensão (a probabilidade de receber cada um dos dois tipos de tratamento em comparação) será calculado usando um modelo de regressão logística multivariada não parcimoniosa em que o tipo de tratamento será a variável de resultado e os escores de propensão serão introduzidos nos modelos. As interações entre o tratamento e outras variáveis ​​serão exploradas e incluídas no modelo se causarem um efeito modificador significativo. As variáveis ​​serão selecionadas usando um processo passo a passo reverso. A qualidade do ajuste será avaliada o tempo todo. O Critério de Informação de Akaike (AIC) será utilizado para selecionar os modelos logísticos finais. Os modelos escolhidos serão aqueles que minimizam a divergência de Kullback-Leibler entre o modelo e os dados reais. O coeficiente de correlação intraclasse será calculado para avaliar a necessidade de controle do "efeito Centro" por meio de uma análise multinível.

Se o tamanho da amostra for suficiente, uma análise adicional restrita a pacientes pareados com base no escore de propensão também será realizada. Cada paciente que recebeu um tipo de tratamento será pareado com aquele que recebeu tratamento com o outro tipo de antibiótico avaliado, utilizando paquímetros de largura igual a 0,2 do desvio padrão do logit do escore de propensão.

• Objetivo 2. Comparar a eficácia de diferentes antimicrobianos entre pacientes com e sem TOS (usando controles pareados da coorte INCREMENT "sem transplante").

• Casos que ocorreram em pacientes transplantados (coorte Transplante-INCREMENT) serão controlados com casos em pacientes não transplantados selecionados da coorte INCREMENT. Dois grupos de controle serão definidos de acordo com os seguintes critérios:

  • Variáveis ​​clínicas: idade, origem da BSI, gravidade da SIRS (choque séptico), aquisição.
  • Escore de propensão para receber um determinado tratamento.
• Serão selecionadas subcoortes com pacientes tratados com os tratamentos a serem comparados.
• Serão seguidos os mesmos critérios sobre tratamentos empíricos e definitivos do objetivo 1.
• Os endpoints primários também serão os mesmos do objetivo 1, ou seja, "mortalidade por qualquer causa até o dia 30" e "taxa de cura no dia 14".
• Um escore de propensão a receber os dois tipos de tratamento em comparação será calculado por meio da obtenção de um modelo multivariado não parcimonioso por regressão logística em que a variável de resultado será o tipo de tratamento. As variáveis ​​explicativas incluirão idade, sexo, centro, tipo de enfermaria, aquisição, índice de Charlson, pontuação de Pitt, gravidade da SIRS e fonte.
• Após análise univariada, análise multivariada para investigar a associação ajustada do tipo de tratamento e transplante com as variáveis ​​de desfecho principais e secundárias será realizada por meio de regressão logística (para resposta clínica no dia 14) e por regressão de Cox para mortalidade. Se o tempo até a morte não estiver disponível, a regressão logística será usada para mortalidade em 30 dias. A regressão logística também será usada para resposta clínica de 72 horas e 30 dias. O escore de propensão será somado em todos os casos; além disso, pontuação de Charlson, pontuação de Pitt, gravidade da SIRS, fonte e variáveis ​​relacionadas ao transplante serão adicionadas. As interações entre o tratamento e outras variáveis ​​serão exploradas e incluídas no modelo se causarem um efeito modificador significativo. As variáveis ​​serão selecionadas usando um processo passo a passo reverso. A qualidade do ajuste será avaliada em todo o processo. O Critério de Informação de Akaike (AIC) será utilizado para selecionar os modelos logísticos finais. Os modelos escolhidos serão aqueles que minimizam a divergência de Kullback-Leibler entre o modelo e os dados reais. O coeficiente de correlação intraclasse será calculado para avaliar a necessidade de controlar o "efeito Centro" através de uma análise multinível.

As análises serão realizadas no software R (versão 3.0.1), Software SPSS 18.0 e análise multinível (MLwiN versão 2.1, Universidade de Bristol).

estudos microbiológicos

Os testes de viabilidade fornecidos pelas diferentes instituições confirmaram que a maioria dos hospitais participantes possui um estoque de produtores de ESBL e/ou carbapenemase associados aos casos clínicos que serão incluídos no banco de dados do INCREMENT-SOT durante o período do estudo. Os centros participantes serão convidados a manter esses isolados multirresistentes até que haja financiamento para enviar essas amostras bacterianas das diferentes instituições participantes a um laboratório central na Espanha, a fim de gerar uma coleção central de microorganismos. Esta coleção central de Enterobacterales multirresistentes será utilizada para realizar estudos fenotípicos (suscetibilidade antimicrobiana por microdiluição) e genotípicos (determinantes de resistência, tipagem molecular, estudo de plasmídeos, estudos filogenéticos) e será avaliada a relação destes parâmetros com dados clínicos. Além disso, uma vez gerada a arrecadação, espera-se que os grupos de pesquisa do consórcio tenham condições de concorrer a financiamentos em chamadas competitivas para a realização desse tipo de estudo.