Impacto de antimicrobianos específicos y valores de MIC en el resultado de infecciones del torrente sanguíneo debidas a Enterobacterales productores de BLEE o carbapenemasas en trasplantes de órganos sólidos: un estudio observacional multinacional. (INCREMENT-SOT)

MÉTODOS

Diseño del estudio: estudio de cohorte retrospectivo internacional multicéntrico.

Sitios: se invitará a múltiples investigadores expertos de diferentes países. Los criterios de participación incluirán la accesibilidad a una base de datos con los datos requeridos o la capacidad de recopilar los datos de forma retrospectiva en el momento oportuno.

Los Centros de Procedimientos recibirán por correo electrónico una clave personal para acceder a un Expediente Informativo de Caso (CRF) electrónico, en el sitio web oficial de INCREMENT-SOT en http://www.increment-sotproject.org/

Se solicitará a los centros participantes que incluyan:

• Casos publicados anteriormente: todos estos casos deben incluirse si es posible. Se debe especificar en la base de datos el hecho de que el caso fue publicado previamente.

• Además, se solicitará a los participantes que incluyan episodios consecutivos detectados mediante la revisión de sus bases de datos (historia clínica, control de infecciones o microbiológica) desde enero de 2004 hasta octubre de 2016, de acuerdo con los siguientes criterios:

  • Para productores de BLEE: Los casos consecutivos en los que la enzima se caracterizó al menos a nivel de grupo por PCR (es decir, CTX-M, SHV, TEM) deben priorizarse independientemente de la fecha de diagnóstico. Si no se realizó la caracterización por PCR, se pueden incluir los casos en los que se identificó la producción de BLEE mediante un método fenotípico estándar.
  • Para productores de carbapenemasas: casos en los que el gen de carbapenemasas fue detectado por un método molecular o el aislado mostró un fenotipo idéntico a los productores de carbapenemasas previamente caracterizados detectados en el mismo sitio.

En general, para evitar sesgos de selección, se deben incluir casos consecutivos según criterios previos.

Variables

Se ha diseñado una base de datos común en línea. El acceso a esta base de datos estará restringido a investigadores autorizados mediante el uso de un nombre de usuario y una contraseña individuales.

Principales variables de resultado: Tasa de curación al día 14 y mortalidad por todas las causas hasta el día 30. Por cuestiones de seguridad, frecuencia y tipos de toxicidad renal y hepática.

Variables de resultado secundarias: Mortalidad a las 72 horas, 7, 14 y 90 días, mejoría clínica a las 72 horas, curación clínica al día 28. Toxicidad renal y hepática y otros eventos adversos graves.

Variables explicativas:

• Demografía
• Uso de antibióticos dentro de los 30 días previos a la BSI.
• Gravedad de las condiciones crónicas subyacentes: índice de McCabe y Charlson
• Gravedad aguda de la enfermedad subyacente: puntuación de Pitt durante el día anterior a la BSI.
• Tipo de adquisición
• Fuente de BSI
• Gravedad de SIRS en la presentación
• Microorganismo, CIM, categoría clínica (Susceptible, Intermedio, Resistente), directriz (CLSI o EUCAST), mecanismos de resistencia si se estudia.
• Terapia empírica
• Terapia definitiva
• Control de fuente de bacteriemia: drenaje dentro de los primeros cuatro días, retiro de material protésico, retiro de catéter infectado, etc.
• Función renal cuando se produjo bacteriemia (aclaramiento de creatinina).
• Descontaminación Intestinal Selectiva (SID) durante los últimos 12 meses y tipo de SID (medicamentos utilizados).

• Variables relacionadas con el trasplante:

  • Tipo de SOT
  • Día después del trasplante
  • Rechazo agudo dentro de los 30 días anteriores a la BSI
  • Leucopenia (número de linfocitos, subpoblaciones de linfocitos, inmunoglobulinas y complemento).
  • Inmunosupresión basal
  • Inducción de inmunosupresión
  • Profilaxis con TMP/SMX dentro de los 30 días previos a la BSI
  • Reintervención quirúrgica.
  • Catéter urinario.
  • Estenosis urinaria (renal)
  • Estenosis biliar (hígado)
  • Estenosis traqueal (pulmón)
  • Diálisis postrasplante dentro de los 30 días anteriores a la BSI
  • Replicación de CMV dentro de los 30 días anteriores a la BSI
  • Enfermedad por CMV dentro de los 30 días anteriores a la BSI
  • Ventilacion mecanica
  • Otra condición subrayada

Definiciones

• Bacteriemia clínicamente significativa: bacteriemia que ocurre en un paciente que cumple los criterios de respuesta inflamatoria sistémica (ver más adelante, criterios de sepsis).
• Índice de Charlson: la puntuación se calcula automáticamente al completar los datos en la base de datos. Alternativamente, si la puntuación de Pitt se calculó previamente, se puede agregar directamente a la base de datos. Para todas las enfermedades basta un diagnóstico médico en ficha. Además, se deben utilizar los siguientes criterios: 1,Diabetes mellitus: tratamiento antidiabético (oral o con insulina); 2, Enfermedad pulmonar crónica: cualquier enfermedad que provoque insuficiencia respiratoria crónica; 3, infarto de miocardio: evidencia de EKG; 4, Insuficiencia cardíaca congestiva: NYHA grado II o superior; 5, Enfermedad arterial periférica: cuando cause úlcera en la piel o la necesidad de revascularización o amputación; 6. Demencia: si limita significativamente la independencia para las actividades básicas; 7,Enfermedad del tejido conectivo: si requiere terapia inmunosupresora, 8.Enfermedad del hígado: hepatitis crónica, fibrosis hepática significativa o cirrosis; 9,Enfermedad renal: aclaramiento de creatinina <30 ml/min o necesidad de diálisis crómica; 10 Cualquier tumor: cualquier malignidad que requiera quimioterapia y/o radioterapia o cuidados paliativos.
• Clasificación de McCabe (modificada). Esta es una clasificación para la condición subyacente crónica (no la condición aguda): enfermedad subyacente no fatal (no se espera que ocurra una enfermedad subyacente o muerte relacionada en los próximos 5 años), enfermedad subyacente finalmente fatal (se espera que ocurra una muerte relacionada en los próximos 5 años), o enfermedad rápidamente fatal (se espera que ocurra la muerte relacionada en el próximo año).
• Puntuación de Pitt: la puntuación se calcula automáticamente llenando los datos en la base de datos, que deben recopilarse retrospectivamente en las 24 horas previas al diagnóstico de bacteriemia. Alternativamente, si la puntuación de Pitt se había calculado previamente, se puede agregar directamente.

• Gravedad del SIRS

  • Sepsis: al menos 2 de los siguientes: temperatura >38ºC o <36ºC, frecuencia respiratoria >20 o PaCO2 <32 mmHg, frecuencia cardíaca >90, estado mental alterado, presión arterial sistólica <90 mmHg, recuento de leucocitos >12.000/mm3 o < 4.000/mm3 o formas inmaduras >10%.
  • Sepsis grave: sepsis más uno de los siguientes: hipotensión (PA sistólica <90 mmHg, PA media <70 mmHg, disminución de la BO media >40 mmGh), disfunción orgánica (respiratoria, renal, hepática, neurológica, hematológica) o hiperlactatemia ( > 3mmol/L)
  • Shock séptico: hipotensión sostenida que no responde a la terapia de soporte de líquidos y requiere soporte inotrópico.

• Adquisición. Nosocomial si los signos/síntomas de infección comenzaron >48 horas después del ingreso hospitalario o en menos de 48 horas después del alta hospitalaria. De lo contrario, el caso debe considerarse de inicio en la comunidad.

  o Si es de inicio comunitario, el episodio se considera asociado a la asistencia sanitaria si se cumple alguno de los siguientes criterios en los 3 meses previos: hospitalización en centro de agudos, cualquier tipo de diálisis, cirugía, atención domiciliaria especializada, atención en hospital de día, cualquier tipo de procedimiento invasivo (endoscopia, cateterismo urinario o vascular, etc.) o residente de un centro de atención a largo plazo.

• Fuente: Las definiciones de los CDC para infecciones nosocomiales se usarán como referencia; sin embargo, los criterios clínicos y microbiológicos evaluados por los investigadores pueden usarse para la interpretación. Una fuente no necesita ser confirmada microbiológicamente si están presentes suficientes criterios clínicos.
• Terapia empírica: administrada antes de que esté disponible el informe de susceptibilidad.
• Terapia definitiva: administrada una vez disponible el reporte de susceptibilidad. Si se continuó con la terapia empírica, no es necesario completar los datos de la terapia definitiva.

• Definiciones de resultados:

  • Mejoría: control parcial o resolución de los signos y síntomas relacionados con la infección, o resolución pero sigue siendo necesaria la antibioticoterapia.
  • No mejoría o deterioro: situación clínica calificada como similar o peor en comparación con la del momento del diagnóstico de la bacteriemia.
  • Curación: resolución de todos los signos y síntomas relacionados con la infección, y ya no es necesaria la terapia con antibióticos.
  • Muerto: muerte del paciente por cualquier causa.
  • Toxicidad renal: desarrollo de lesión renal aguda según los criterios RIFLE (Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, Mehta RL, Palevsky P, Acute Dialysis Quality Initiative workgroup: Acute renal failure - definición, medidas de resultado, modelos animales, fluidoterapia e información necesidades tecnológicas: La segunda conferencia internacional de consenso del grupo de iniciativa de calidad de diálisis aguda (ADQI). Cuidado crítico 2004, 8:R204 - R212.
  • Toxicidad hepática: Se considerará que los pacientes tienen hepatotoxicidad cuando presenten elevaciones de alanina transaminasa, aspartato aminotransferasa o bilirrubina superiores a dos veces el límite superior del rango normal. La toxicidad se considera grave cuando las elevaciones sintomáticas son más de tres veces o las elevaciones asintomáticas son más de cinco veces los niveles normales.
  • Evento adverso severo (SAD): Cualquier evento que se vuelve fatal o potencialmente mortal, produce una alteración significativa o persistente (según el Investigador Principal), requiere hospitalización del paciente o la prolongación de una hospitalización existente, produce una anomalía congénita o resulta en una sobredosis de los medicamentos incluidos en este estudio. Cualquier toxicidad de grado 4 será considerada SAD (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Version 3.0).

Calidad de los datos

Los datos serán aprobados y firmados por el investigador responsable de cada centro. Se recomienda que los recolectores de datos designados por los PI en cada Institución estén capacitados en Buenas Prácticas Clínicas. Todos los datos serán revisados ​​centralmente; se enviarán consultas por datos faltantes así como datos que muestren inconsistencias o discrepancias. Los datos se analizarán por centro; a aquellos centros que presenten diferencias significativas con la media se les solicitará la revisión de sus datos.

Plan de Análisis Estadístico

• Objetivo 1: Evaluar la eficacia y seguridad de diferentes antibióticos utilizados para el tratamiento de infecciones causadas por Enterobacterales productores de BLEE y carbapenemasas en población con TOS.

Se realizarán análisis estadísticos separados agrupando los diferentes antibióticos a evaluar en las dos subcohortes de terapia empírica y definitiva, que se analizarán por separado; la terapia empírica activa/inactiva será un posible factor de confusión al analizar la terapia definitiva y viceversa. Para ser asignados a brazos de tratamiento específicos, los pacientes deben haber recibido los medicamentos de acuerdo con los siguientes criterios específicos:

• Terapia empírica: los pacientes recibieron el fármaco en monoterapia (excepto si se considera la combinación) dentro de las 24 horas posteriores a la extracción del hemocultivo y antes de la disponibilidad de los resultados del antibiograma. El antibiótico debe haber sido administrado durante al menos 48 horas, con la única excepción de los pacientes que fallecieron antes de las 48 horas, que se incluirán si la muerte se produjo después de 1 día completo de terapia con el régimen asignado (y se excluirán de lo contrario).
• Terapia definitiva: el fármaco se administró en monoterapia (excepto si se considera combinación) una vez disponibles los datos de susceptibilidad. Cuando se utilizó más de un medicamento, solo se incluirán en este estudio los medicamentos que se administraron durante al menos la mitad de la duración de la terapia definitiva.

La variable de criterio de valoración principal, a saber, "mortalidad por cualquier causa hasta el día 30", de los pacientes tratados en ambas cohortes se representará mediante curvas de Kaplan-Meier y se comparará mediante la prueba de rango logarítmico. Los análisis multivariados se realizarán utilizando la regresión de Cox. La otra variable de criterio principal de valoración, "Tasa de curación en el día 14", se analizará como un resultado dicotómico. Los análisis de regresión utilizarán el modelo de regresión logística. Las variables con valor de p <0,2 en el análisis bivariado se introducirán en los modelos (incluidos los relacionados con el trasplante). Se calculará una puntuación de propensión (la probabilidad de recibir cada uno de los dos tipos de tratamiento que se comparan) utilizando un modelo de regresión logística multivariado no parsimonioso en el que el tipo de tratamiento será la variable de resultado y se introducirán puntuaciones de propensión en los modelos. Las interacciones entre el tratamiento y otras variables se explorarán e incluirán en el modelo si causan un efecto modificador significativo. Las variables se seleccionarán utilizando un proceso paso a paso hacia atrás. La bondad de ajuste se evaluará en todo momento. El criterio de información de Akaike (AIC) se utilizará para seleccionar los modelos logísticos finales. Los modelos elegidos serán aquellos que minimicen la divergencia Kullback-Leibler entre el modelo y los datos reales. Se calculará el coeficiente de correlación intraclase para evaluar la necesidad de controlar el “Efecto Centro” a través de un análisis multinivel.

Si el tamaño de la muestra es suficiente, también se realizará un análisis adicional restringido a los pacientes emparejados según el puntaje de propensión. Cada paciente que recibió un tipo de tratamiento será emparejado con uno que recibió tratamiento con el otro tipo de antibiótico evaluado, utilizando calibres de ancho igual a 0,2 de la desviación estándar del logit del propenity score.

• Objetivo 2. Comparar la eficacia de diferentes antimicrobianos entre pacientes con TOS y sin TOS (utilizando controles emparejados de la cohorte INCREMENT "no trasplantada").

• Los casos que ocurrieron en pacientes trasplantados (cohorte Trasplante-INCREMENT) se controlarán con casos en pacientes no trasplantados seleccionados de la cohorte INCREMENT. Se definirán dos grupos de control según los siguientes criterios:

  • Variables clínicas: edad, fuente de BSI, severidad de SIRS (shock séptico), adquisición.
  • Puntaje de propensión a recibir un tratamiento en particular.
• Se seleccionarán subcohortes con pacientes tratados con los tratamientos a comparar.
• Se seguirán los mismos criterios sobre tratamientos empíricos y definitivos del objetivo 1.
• Los puntos finales primarios también serán los mismos que para el objetivo 1, es decir, "mortalidad por cualquier causa hasta el día 30" y "tasa de curación el día 14".
• Se calculará una puntuación de propensión a recibir los dos tipos de tratamiento comparados mediante la obtención de un modelo multivariado no parsimonioso por regresión logística en el que la variable resultado será el tipo de tratamiento. Las variables explicativas incluirán la edad, el sexo, el centro, el tipo de sala, la adquisición, el índice de Charlson, la puntuación de Pitt, la gravedad del SIRS y la fuente.
• Después del análisis univariante, se realizará un análisis multivariante para investigar la asociación ajustada del tipo de tratamiento y el trasplante con las variables de resultado principales y secundarias mediante regresión logística (para la respuesta clínica en el día 14) y mediante regresión de Cox para la mortalidad. Si el tiempo hasta la muerte no está disponible, se utilizará la regresión logística para la mortalidad a los 30 días. La regresión logística también se utilizará para la respuesta clínica de 72 horas y 30 días. En todos los casos se sumará el puntaje de propensión; además, se agregarán la puntuación de Charlson, la puntuación de Pitt, la gravedad de SIRS, la fuente y las variables relacionadas con el trasplante. Las interacciones entre el tratamiento y otras variables se explorarán e incluirán en el modelo si causan un efecto modificador significativo. Las variables se seleccionarán utilizando un proceso paso a paso hacia atrás. La bondad de ajuste se evaluará en todo momento. El criterio de información de Akaike (AIC) se utilizará para seleccionar los modelos logísticos finales. Los modelos elegidos serán aquellos que minimicen la divergencia Kullback-Leibler entre el modelo y los datos reales. Se calculará el coeficiente de correlación intraclase para evaluar la necesidad de controlar el "Efecto Centro" a través de un análisis multinivel.

Los análisis se realizarán utilizando el software R (versión 3.0.1), Software SPSS 18.0 y análisis multinivel (MLwiN Versión 2.1, Universidad de Bristol).

Estudios microbiológicos

Las pruebas de viabilidad proporcionadas por las diferentes instituciones confirmaron que la mayoría de los hospitales participantes cuentan con una colección de stock de BLEE y/o productores de carbapenemasas asociados a los casos clínicos que se incluirán en la base de datos de INCREMENT-SOT durante el período de estudio. Se invitará a los centros participantes a conservar estos aislados multirresistentes hasta que se disponga de financiación para enviar estas muestras bacterianas desde las diferentes instituciones participantes a un laboratorio central en España, con el fin de generar una colección central de microorganismos. Esta colección central de Enterobacterales multirresistentes se utilizará para realizar estudios fenotípicos (susceptibilidad antimicrobiana por microdilución) y genotípicos (determinantes de resistencia, tipificación molecular, estudio de plásmidos, estudios filogenéticos) y se evaluará la relación de estos parámetros con los datos clínicos. Además, una vez generada la colección, se espera que los grupos de investigación del consorcio estén en una posición de fuerza para solicitar financiación en convocatorias competitivas para realizar este tipo de estudios.