Impatto di antimicrobici specifici e valori MIC sull'esito delle infezioni del flusso sanguigno dovute a enterobatteri produttori di ESBL o carbapenemasi nel trapianto di organi solidi: uno studio osservazionale multinazionale. (INCREMENT-SOT)

METODI

Disegno dello studio: studio di coorte retrospettivo internazionale multicentrico.

Siti: saranno invitati più investigatori esperti provenienti da diversi paesi. I criteri di partecipazione includeranno l'accessibilità a una banca dati con i dati richiesti o la capacità di raccogliere i dati retrospettivamente in modo tempestivo.

I Centri procedurali riceveranno via e-mail una chiave personale per l'accesso a un Case Report File elettronico (CRF), sul sito Web ufficiale di INCREMENT-SOT all'indirizzo http://www.increment-sotproject.org/

I centri partecipanti dovranno includere:

• Casi pubblicati in precedenza: tutti questi casi dovrebbero essere inclusi se possibile. Il fatto che il caso sia stato precedentemente pubblicato dovrebbe essere specificato nella banca dati.

• Inoltre, ai partecipanti verrà richiesto di includere episodi consecutivi rilevati rivedendo i propri database (record clinici, di controllo delle infezioni o microbiologici) da gennaio 2004 a ottobre 2016, secondo i seguenti criteri:

  • Per i produttori di ESBL: i casi consecutivi per i quali l'enzima è stato caratterizzato almeno a livello di gruppo mediante PCR (è, CTX-M, SHV, TEM) dovrebbero avere la priorità nonostante la data della diagnosi. Se la caratterizzazione PCR non è stata eseguita, possono essere inclusi i casi in cui la produzione di ESBL è stata identificata utilizzando un metodo fenotipico standard.
  • Per i produttori di carbapenemasi: casi in cui il gene della carbapenemasi è stato rilevato con un metodo molecolare o l'isolato ha mostrato un fenotipo identico ai produttori di carbapenemasi precedentemente caratterizzati rilevati nello stesso sito.

Nel complesso, per evitare distorsioni di selezione, dovrebbero essere inclusi casi consecutivi secondo i criteri precedenti.

Variabili

È stato progettato un database online comune. L'accesso a questo database sarà limitato ai ricercatori autorizzati mediante l'uso di un nome utente e di una password individuali.

Principali variabili di esito: tasso di guarigione al giorno 14 e mortalità per tutte le cause fino al giorno 30. Per problemi di sicurezza, frequenza e tipi di tossicità renale ed epatica.

Variabili di esito secondarie: mortalità a 72 ore, 7, 14 e 90 giorni, miglioramento clinico a 72 ore, guarigione clinica al giorno 28. Tossicità renale ed epatica e altri eventi avversi gravi.

Variabili esplicative:

• Demografia
• Uso di antibiotici entro 30 giorni prima della BSI.
• Gravità delle condizioni croniche sottostanti: indice di McCabe e Charlson
• Gravità acuta della malattia di base: punteggio di Pitt durante il giorno prima della BSI.
• Tipo di acquisizione
• Fonte BSI
• Gravità della SIRS alla presentazione
• Microrganismo, MIC, categoria clinica (Suscettibile, Intermedio, Resistente), linea guida (CLSI o EUCAST), meccanismi di resistenza se studiati.
• Terapia empirica
• Terapia definitiva
• Bacteremia Source Control: drenaggio entro i primi quattro giorni, rimozione del materiale protesico, rimozione del catetere infetto, ecc.
• Funzionalità renale quando si è verificata una batteriemia (clearance della creatinina).
• Decontaminazione Intestinale Selettiva (SID) nei 12 mesi precedenti e tipo di SID (farmaci utilizzati).

• Variabili correlate al trapianto:

  • Tipo di SOT
  • Giorno dopo il trapianto
  • Rigetto acuto entro 30 giorni prima del BSI
  • Leucopenia (numero di linfociti, sottopopolazioni linfocitarie, immunoglobuline e complemento).
  • Immunosoppressione basale
  • Induzione dell'immunosoppressione
  • Profilassi con TMP/SMX entro 30 giorni prima del BSI
  • Reintervento chirurgico.
  • Catetere urinario.
  • Stenosi urinaria (renale)
  • Stenosi biliare (fegato)
  • Stenosi tracheale (polmone)
  • Dialisi post-trapianto entro 30 giorni prima della BSI
  • Replica di CMV entro 30 giorni prima della BSI
  • Malattia da CMV entro 30 giorni prima della BSI
  • Ventilazione meccanica
  • Altra condizione di sottolineatura

Definizioni

• Batteriemia clinicamente significativa: batteriemia che si verifica in un paziente che soddisfa i criteri per la risposta infiammatoria sistemica (vedi sotto, criteri di sepsi).
• Indice di Charlson: la punteggiatura viene calcolata automaticamente compilando i dati nel database. In alternativa, se il punteggio Pitt è stato calcolato in precedenza, può essere aggiunto direttamente al database. Per tutte le malattie è sufficiente una diagnosi medica in cartella. Inoltre, devono essere utilizzati i seguenti criteri: 1, Diabete mellito: terapia antidiabetica (orale o insulinica); 2, Malattie polmonari croniche: qualsiasi malattia che porti a insufficienza respiratoria cronica; 3, infarto miocardico: evidenza ECG; 4, insufficienza cardiaca congestizia: grado NYHA II o superiore; 5, Malattia arteriosa periferica: in caso di ulcera cutanea o necessità di rivascolarizzazione o amputazione; 6. Demenza: se limita in modo significativo l'autonomia per le attività di base; 7, malattia del tessuto connettivo: se richiede terapia immunosoppressiva, 8. malattia del fegato: epatite cronica, fibrosi epatica significativa o cirrosi; 9, malattie renali: clearance della creatinina <30 ml/min o necessità di dialisi cromica; 10 Qualsiasi tumore: qualsiasi tumore maligno che richieda chemioterapia e/o radioterapia o cure palliative.
• Classificazione McCabe (modificata). Questa è una classificazione per la condizione cronica di base (non la condizione acuta): malattia di base non fatale (non si prevede che si verifichi alcuna malattia di base o morte correlata nei prossimi 5 anni), malattia di base in ultima analisi fatale (si prevede che si verifichi morte correlata nei prossimi 5 anni), o malattia rapidamente fatale (la morte correlata dovrebbe verificarsi nel prossimo anno).
• Punteggio di Pitt: la punteggiatura viene calcolata automaticamente compilando i dati nel database, che dovrebbero essere raccolti retrospettivamente nelle 24 ore precedenti la diagnosi di batteriemia. In alternativa, se il punteggio Pitt è stato calcolato in precedenza, può essere aggiunto direttamente.

• Gravità SIRS

  • Sepsi: almeno 2 dei seguenti: temperatura >38ºC o <36ºC, frequenza respiratoria >20 o PaCO2 <32 mmHg, frequenza cardiaca >90, stato mentale alterato, pressione arteriosa sistolica <90 mmHg, conta leucocitaria >12.000/mm3 o < 4.000/mm3 o forme immature >10%.
  • Sepsi grave: sepsi più uno dei seguenti: ipotensione (pressione arteriosa sistolica <90 mmHg, pressione arteriosa mediana <70 mmHg, diminuzione della BO mediana >40 mmGh), disfunzione d'organo (respiratoria, renale, epatica, neurologica, ematologica) o iperlattatemia ( > 3 mmol/L)
  • Shock settico: ipotensione sostenuta che non risponde alla terapia di supporto con fluidi e richiede supporto inotropo.

• Acquisizione. Nosocomiale se i segni/sintomi di infezione sono iniziati >48 ore dopo il ricovero in ospedale o in meno di 48 ore dopo la dimissione dall'ospedale. In caso contrario, il caso dovrebbe essere considerato ad esordio comunitario.

  o Se insorto in comunità, l'episodio è considerato di origine sanitaria se soddisfa uno dei seguenti criteri nei 3 mesi precedenti: ricovero in centro per acuti, qualsiasi tipo di dialisi, intervento chirurgico, assistenza domiciliare specialistica, attenzione in day-hospital, qualsiasi tipo di procedura invasiva (endoscopia, cateterismo urinario o vascolare, ecc.) o residente in una struttura di assistenza a lungo termine.

• Fonte: le definizioni CDC per le infezioni nosocomiali saranno utilizzate come riferimento; tuttavia, i criteri clinici e microbiologici valutati dai ricercatori possono essere utilizzati per l'interpretazione. Non è necessario che una fonte sia confermata microbiologicamente se sono presenti sufficienti criteri clinici.
• Terapia empirica: somministrata prima che sia disponibile il rapporto di sensibilità.
• Terapia definitiva: somministrata una volta disponibile il referto di sensibilità. Se la terapia empirica è stata continuata, non è necessario compilare i dati definitivi della terapia.

• Definizioni dei risultati:

  • Miglioramento: parziale controllo o risoluzione dei segni e sintomi correlati all'infezione, oppure risoluzione ma è ancora necessaria la terapia antibiotica.
  • Non miglioramento o peggioramento: situazione clinica qualificata come simile o peggiore rispetto a quella al momento della diagnosi di batteriemia.
  • Cura: risoluzione di tutti i segni e sintomi legati all'infezione e non è più necessaria la terapia antibiotica.
  • Morto: morte del paziente per qualsiasi causa.
  • Tossicità renale: sviluppo di danno renale acuto secondo i criteri RIFLE (Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, Mehta RL, Palevsky P, Acute Dialysis Quality Initiative gruppo di lavoro: insufficienza renale acuta - definizione, misure di esito, modelli animali, fluidoterapia e informazioni esigenze tecnologiche: la seconda conferenza di consenso internazionale del gruppo dell'iniziativa per la qualità della dialisi acuta (ADQI). Cura critica 2004, 8:R204 - R212.
  • Tossicità epatica: i pazienti saranno considerati affetti da epatotossicità quando presentano aumenti di alanina transaminasi, aspartato aminotransferasi o bilirubina superiori a due volte il limite superiore del range normale. La tossicità è considerata grave quando gli aumenti sintomatici sono più di tre volte o gli aumenti asintomatici sono più di cinque volte i livelli normali.
  • Evento avverso grave (SAD): qualsiasi evento che diventa fatale o pericoloso per la vita, produce un'alterazione significativa o persistente (secondo il ricercatore principale), richiede il ricovero del paziente o il prolungamento di un ricovero esistente, produce un'anomalia congenita o provoca un sovradosaggio di i farmaci inclusi in questo stallone. Qualsiasi tossicità di grado 4 sarà considerata un SAD (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Version 3.0).

Qualità dei dati

I dati saranno approvati e firmati dal ricercatore responsabile in ciascun centro. Si raccomanda che i raccoglitori di dati designati dai PI in ciascuna istituzione siano formati sulla buona pratica clinica. Tutti i dati saranno rivisti centralmente; verranno inviate richieste per i dati mancanti così come i dati che mostrano incongruenze o discrepanze. I dati saranno analizzati per centro; quei centri che mostrano differenze significative con la media saranno invitati a rivedere i propri dati.

Piano di analisi statistica

• Obiettivo 1: Valutare l'efficacia e la sicurezza di diversi antibiotici utilizzati per il trattamento delle infezioni causate da Enterobatteri produttori di ESBL e carbapenemasi nella popolazione SOT.

Saranno effettuate analisi statistiche separate raggruppando i diversi antibiotici da valutare nelle due sottocoorti di terapia empirica e definitiva, che saranno analizzate separatamente; la terapia empirica attiva/inattiva sarà un potenziale confondente quando si analizza la terapia definitiva e viceversa. Per essere assegnati a specifici bracci di trattamento, i pazienti devono aver ricevuto i farmaci secondo i seguenti criteri specifici:

• Terapia empirica: i pazienti hanno ricevuto il farmaco in monoterapia (eccetto se si considera la combinazione) entro 24 ore dal prelievo dell'emocoltura e prima della disponibilità dei risultati dell'antibiogramma. L'antibiotico deve essere stato somministrato per almeno 48 ore, con la sola eccezione dei pazienti deceduti prima delle 48 ore, che saranno inclusi se il decesso è avvenuto dopo 1 giorno completo di terapia con il regime assegnato (e saranno altrimenti esclusi).
• Terapia definitiva: il farmaco è stato somministrato in monoterapia (eccetto se si considera la combinazione) una volta disponibili i dati di sensibilità. Quando è stato utilizzato più di un farmaco, in questo studio saranno inclusi solo i farmaci che sono stati somministrati per almeno metà della durata della terapia definitiva.

La variabile dell'endpoint primario, vale a dire "mortalità per qualsiasi causa fino al giorno 30", dei pazienti trattati in entrambe le coorti sarà tracciata utilizzando le curve di Kaplan-Meier e confrontata utilizzando il log-rank test. Le analisi multivariate saranno eseguite utilizzando la regressione di Cox. L'altra variabile dell'endpoint primario, "Tasso di guarigione al giorno 14", sarà analizzata come risultato dicotomico. Le analisi di regressione utilizzeranno il modello di regressione logistica. Le variabili con p value <0.2 nell'analisi bivariata saranno introdotte nei modelli (compresi quelli relativi al trapianto). Un punteggio di propensione (la probabilità di ricevere ciascuno dei due tipi di trattamento a confronto) sarà calcolato utilizzando un modello di regressione logistica multivariata non parsimonioso in cui il tipo di trattamento sarà la variabile di risultato e i punteggi di propensione saranno introdotti nei modelli. Le interazioni tra trattamento e altre variabili saranno esplorate e incluse nel modello se causano un significativo effetto modificante. Le variabili verranno selezionate utilizzando un processo graduale all'indietro. La bontà dell'adattamento sarà valutata per tutto il tempo. L'Akaike Information Criterion (AIC) sarà utilizzato per selezionare i modelli logistici finali. I modelli scelti saranno quelli che minimizzano la divergenza di Kullback-Leibler tra il modello ei dati effettivi. Il coefficiente di correlazione intraclasse sarà calcolato al fine di valutare la necessità di controllare l'"effetto Centro" attraverso un'analisi multilivello.

Se la dimensione del campione è sufficiente, verrà eseguita anche un'analisi aggiuntiva limitata ai pazienti abbinati sulla base del punteggio di propensione. Ad ogni paziente che ha ricevuto un tipo di trattamento verrà abbinato uno che ha ricevuto il trattamento con l'altro tipo di antibiotico valutato, utilizzando calibri di ampiezza pari a 0,2 della deviazione standard del logit del propensity score.

• Obiettivo 2. Confrontare l'efficacia di diversi antimicrobici tra pazienti SOT e non-SOT (utilizzando controlli appaiati dalla coorte INCREMENT "non trapiantata").

• I casi che si sono verificati in pazienti trapiantati (coorte Transplant-INCREMENT) saranno controllati con casi in pazienti non trapiantati selezionati dalla coorte INCREMENT. Saranno definiti due gruppi di controllo secondo i seguenti criteri:

  • Variabili cliniche: età, fonte di BSI, gravità della SIRS (shock settico), acquisizione.
  • Punteggio di propensione a ricevere un particolare trattamento.
• Saranno selezionate sottocoorti con pazienti trattati con i trattamenti da confrontare.
• Saranno seguiti gli stessi criteri sui trattamenti empirici e definitivi dell'obiettivo 1.
• Anche gli endpoint primari saranno gli stessi dell'obiettivo 1, ovvero "mortalità per qualsiasi causa fino al giorno 30" e "tasso di guarigione al giorno 14".
• Un punteggio di propensione a ricevere i due tipi di trattamento a confronto sarà calcolato ottenendo un modello multivariato non parsimonioso per regressione logistica in cui la variabile di esito sarà il tipo di trattamento. Le variabili esplicative includeranno età, sesso, centro, tipo di reparto, acquisizione, indice di Charlson, punteggio di Pitt, gravità della SIRS e fonte.
• Dopo l'analisi univariata, verrà eseguita un'analisi multivariata per studiare l'associazione aggiustata del tipo di trattamento e del trapianto con le variabili di esito principali e secondarie utilizzando la regressione logistica (per la risposta clinica al giorno 14) e la regressione di Cox per la mortalità. Se il tempo fino alla morte non è disponibile, verrà utilizzata la regressione logistica per la mortalità a 30 giorni. La regressione logistica verrà utilizzata anche per la risposta clinica a 72 ore e a 30 giorni. Il punteggio di propensione verrà aggiunto in tutti i casi; inoltre, verranno aggiunti il ​​punteggio di Charlson, il punteggio di Pitt, la gravità della SIRS, la fonte e le variabili correlate al trapianto. Le interazioni tra trattamento e altre variabili saranno esplorate e incluse nel modello se causano un significativo effetto modificante. Le variabili verranno selezionate utilizzando un processo graduale all'indietro. La bontà dell'adattamento sarà valutata in tutto. L'Akaike Information Criterion (AIC) sarà utilizzato per selezionare i modelli logistici finali. I modelli scelti saranno quelli che minimizzano la divergenza di Kullback-Leibler tra il modello ei dati effettivi. Il coefficiente di correlazione intraclasse sarà calcolato per valutare la necessità di controllare l'"effetto Centro" attraverso un'analisi multilivello.

Le analisi saranno eseguite utilizzando il software R (versione 3.0.1), Software SPSS 18.0 e analisi multilivello (MLwiN Versione 2.1, Università di Bristol).

Studi microbiologici

I test di fattibilità forniti dalle diverse istituzioni hanno confermato che la maggior parte degli ospedali partecipanti dispone di una raccolta stock di produttori di ESBL e/o carbapenemasi associati ai casi clinici che saranno inclusi nel database INCREMENT-SOT durante il periodo di studio. I centri partecipanti saranno invitati a conservare questi isolati multiresistenti fino a quando non saranno disponibili finanziamenti per spedire questi campioni batterici dalle diverse istituzioni partecipanti a un laboratorio centrale in Spagna, al fine di generare una raccolta centrale di microrganismi. Questa raccolta centrale di Enterobacterales multifarmaco-resistenti sarà utilizzata per condurre studi fenotipici (sensibilità antimicrobica mediante microdiluizione) e genotipici (determinanti di resistenza, tipizzazione molecolare, studio dei plasmidi, studi filogenetici) e sarà valutata la relazione di questi parametri con i dati clinici. Inoltre, una volta generata la raccolta, si prevede che i gruppi di ricerca del consorzio saranno in una posizione forte per richiedere finanziamenti in bandi competitivi per condurre questo tipo di studi.