Spesifisten mikrobilääkkeiden ja MIC-arvojen vaikutus ESBL- tai karbapenemaasia tuottavien enterobakteerien aiheuttamiin verenkiertoinfektioihin kiinteiden elinsiirtojen yhteydessä: monikansallinen havainnointitutkimus. (INCREMENT-SOT)

MENETELMÄT

Tutkimuksen suunnittelu: monikeskus, kansainvälinen retrospektiivinen kohorttitutkimus.

Sivustot: kutsutaan useita asiantuntijatutkijoita eri maista. Osallistumiskriteereinä ovat pääsy tietokantaan, jossa on tarvittavat tiedot, tai kyky kerätä tiedot takautuvasti oikea-aikaisesti.

Menettelykeskukset saavat sähköpostitse henkilökohtaisen avaimen pääsyä varten sähköiseen tapausraporttitiedostoon (CRF) virallisella INCREMENT-SOT-verkkosivustolla osoitteessa http://www.increment-sotproject.org/

Osallistujakeskuksia pyydetään sisällyttämään:

• Aiemmin julkaistut tapaukset: kaikki nämä tapaukset tulee sisällyttää, jos mahdollista. Tietokannassa on mainittava, että tapaus on julkaistu aiemmin.

• Lisäksi osallistujia pyydetään sisällyttämään peräkkäiset jaksot, jotka on havaittu tarkistamalla heidän tietokantansa (kliiniset, infektioiden torjunta- tai mikrobiologiset tiedot) tammikuusta 2004 lokakuuhun 2016 seuraavien kriteerien mukaisesti:

  • ESBL-tuottajille: Peräkkäiset tapaukset, joissa entsyymi karakterisoitiin vähintään ryhmätasolla PCR:llä (se on CTX-M, SHV, TEM), tulee asettaa etusijalle diagnoosipäivästä huolimatta. Jos PCR-karakterisointia ei suoritettu, voidaan sisällyttää tapauksia, joissa ESBL-tuotanto tunnistettiin käyttämällä tavanomaista fenotyyppimenetelmää.
  • Karbapenemaasin tuottajat: tapaukset, joissa karbapenemaasigeeni havaittiin molekyylimenetelmällä tai isolaatti osoitti identtistä fenotyyppiä kuin aiemmin karakterisoidut karbapenemaasin tuottajat, jotka havaittiin samassa paikassa.

Kaiken kaikkiaan valintaharhojen välttämiseksi peräkkäiset tapaukset olisi sisällytettävä aikaisempien kriteerien mukaan.

Muuttujat

Yhteinen online-tietokanta on suunniteltu. Pääsy tähän tietokantaan on rajoitettu valtuutetuille tutkijoille henkilökohtaisen käyttäjätunnuksen ja salasanan avulla.

Tärkeimmät tulosmuuttujat: Paranemisaste 14. päivänä ja kaikesta syystä kuolleisuus päivään 30 asti. Turvallisuusnäkökohdat, munuais- ja maksatoksisuuden esiintymistiheys ja tyypit.

Toissijaiset tulosmuuttujat: kuolleisuus 72 tunnin, 7, 14 ja 90 päivän kohdalla, kliininen paraneminen 72 tunnin kohdalla, kliininen paraneminen 28. päivänä. Munuais- ja maksatoksisuus ja muut vakavat haittatapahtumat.

Selittäviä muuttujia:

• Väestötiedot
• Antibioottien käyttö 30 päivän sisällä ennen BSI:tä.
• Kroonisten perussairauksien vakavuus: McCabe ja Charlson -indeksi
• Perussairauden akuutti vakavuus: Pitt-pisteet BSI:tä edeltävänä päivänä.
• Hankinnan tyyppi
• BSI:n lähde
• SIRS:n vakavuus esittelyssä
• Mikro-organismi, MIC-arvot, kliininen luokka (herkkä, keskitaso, resistentti), ohje (CLSI tai EUCAST), resistenssin mekanismit, jos niitä on tutkittu.
• Empiirinen terapia
• Lopullinen terapia
• Bakteremian lähteen hallinta: vedenpoisto ensimmäisten neljän päivän aikana, proteesimateriaalin poistaminen, tartunnan saaneen katetrin poistaminen jne.
• Munuaisten toiminta bakteremian esiintyessä (kreatiniinipuhdistuma).
• Selektiivinen suolen dekontaminaatio (SID) edellisten 12 kuukauden aikana ja SID:n tyyppi (käytetyt lääkkeet).

• Elinsiirtoon liittyvät muuttujat:

  • SOT:n tyyppi
  • Päivä siirron jälkeen
  • Akuutti hylkääminen 30 päivän sisällä ennen BSI:tä
  • Leukopenia (lymfosyyttien lukumäärä, lymfosyyttialapopulaatiot, immunoglobuliinit ja komplementti).
  • Perusimmunosuppressio
  • Immunosuppression induktio
  • Ennaltaehkäisy TMP/SMX:llä 30 päivän sisällä ennen BSI:tä
  • Kirurginen uusintaleikkaus.
  • Virtsan katetri.
  • Virtsan ahtauma (munuaisten)
  • Sappirauhasen ahtauma (maksa)
  • Traqueal stenoosi (keuhko)
  • Elinsiirron jälkeinen dialyysi 30 päivän sisällä ennen BSI:tä
  • CMV-replikaatio 30 päivän sisällä ennen BSI:tä
  • CMV-tauti 30 päivän sisällä ennen BSI:tä
  • Mekaaninen ilmanvaihto
  • Muu alleviivaus

Määritelmät

• Kliinisesti merkittävä bakteremia: bakteremia, jota esiintyy potilaalla, joka täyttää systeemisen tulehdusvasteen kriteerit (katso alla, sepsiksen kriteerit).
• Charlson-indeksi: välimerkit lasketaan automaattisesti täyttämällä tietokannan tiedot. Vaihtoehtoisesti, jos Pitt-pisteet on laskettu aiemmin, se voidaan lisätä suoraan tietokantaan. Kaikkiin sairauksiin riittää kaaviossa oleva lääketieteellinen diagnoosi. Lisäksi tulee käyttää seuraavia kriteerejä: 1, Diabetes mellitus: diabeteslääke (oraalinen tai insuliini); 2, krooninen keuhkosairaus: mikä tahansa sairaus, joka johtaa krooniseen hengitysvajaukseen; 3, Sydäninfarkti: EKG-todisteet; 4, Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta: NYHA II tai korkeampi; 5, ääreisvaltimotauti: kun se aiheuttaa ihohaavoja tai tarvetta revaskularisaatiolle tai amputaatiolle; 6. Dementia: jos se rajoittaa merkittävästi perustoimintojen itsenäisyyttä; 7,Sidekudossairaus: jos se vaatii immunosuppressiivista hoitoa, 8.Maksasairaus: krooninen hepatiitti, merkittävä maksafibroosi tai kirroosi; 9, Munuaissairaus: kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min tai kromidialyysin tarve; 10 Mikä tahansa kasvain: mikä tahansa kemoterapiaa ja/tai sädehoitoa tai palliatiivista hoitoa vaativa pahanlaatuinen kasvain.
• McCabe-luokitus (muokattu). Tämä on luokitus kroonisen perussairauden (ei akuutin tilan) mukaan: ei-kuolemaan johtava perussairaus (ei perussairautta tai siihen liittyvää kuolemaa ei odoteta tapahtuvan seuraavien 5 vuoden aikana), lopulta kuolemaan johtava perussairaus (kuoleman odotetaan tapahtuvan seuraavan viiden vuoden aikana) tai nopeasti kuolemaan johtava sairaus (kuoleman odotetaan tapahtuvan seuraavan vuoden aikana).
• Pitt-pisteet: välimerkit lasketaan automaattisesti täyttämällä tietokantaan tiedot, jotka tulee kerätä takautuvasti 24 tunnin aikana ennen bakteremian diagnosointia. Vaihtoehtoisesti, jos Pitt-pisteet on laskettu aiemmin, se voidaan lisätä suoraan.

• SIRSin vakavuus

  • Sepsis: vähintään 2 seuraavista: lämpötila > 38 ºC tai < 36 ºC, hengitystiheys > 20 tai PaCO2 < 32 mmHg, syke > 90, muuttunut mielentila, systolinen verenpaine < 90 mmHg, leukosyyttien määrä > 12 000/mm3 tai < 4 000/mm3 tai epäkypsät muodot >10 %.
  • Vaikea sepsis: sepsis sekä yksi seuraavista: hypotensio (systolinen verenpaine < 90 mmHg, mediaani BP < 70 mmHg, mediaani BO > 40 mmGh), elinten toimintahäiriö (hengitys-, munuais-, maksa-, neurologinen, hematologinen) tai hyperlaktatemia ( > 3 mmol/l)
  • Septinen sokki: jatkuva hypotensio, joka ei reagoi nestetukihoitoon ja vaatii inotrooppista tukea.

• Hankinta. Sairaala, jos infektion merkit/oireet alkavat yli 48 tuntia sairaalaan saapumisen jälkeen tai alle 48 tunnin kuluessa sairaalasta poistumisen jälkeen. Muussa tapauksessa tapausta on pidettävä yhteisöllisenä.

  o Jos se alkaa yhteisössä, jakso katsotaan terveydenhuoltoon liittyväksi, jos se täyttää jonkin seuraavista kriteereistä viimeisten 3 kuukauden aikana: sairaalahoito akuuttihoitolassa, kaikenlainen dialyysi, leikkaus, erikoistunut kotihoito, päiväsairaala, mikä tahansa eräänlainen invasiivinen toimenpide (endoskopia, virtsan tai verisuonten katetrointi jne.) tai pitkäaikaishoitolaitoksen asukas.

• Lähde: CDC:n määritelmiä sairaalainfektioille käytetään viitteenä; tulkinnassa voidaan kuitenkin käyttää tutkijoiden arvioimia kliinisiä ja mikrobiologisia kriteerejä. Lähdettä ei tarvitse vahvistaa mikrobiologisesti, jos kliiniset kriteerit ovat riittävät.
• Empiirinen hoito: annetaan ennen kuin herkkyysraportti on saatavilla.
• Lopullinen hoito: annetaan, kun herkkyysraportti on saatavilla. Jos empiiristä hoitoa jatkettiin, lopullisia hoitotietoja ei tarvitse täyttää.

• Tulosmääritelmät:

  • Parantuminen: infektioon liittyvien merkkien ja oireiden osittainen hallinta tai häviäminen tai paraneminen, mutta antibioottihoito on edelleen tarpeen.
  • Ei parantunut tai huonontunut: kliininen tilanne on samankaltainen tai huonompi verrattuna bakteremian diagnosointihetkeen.
  • Parannuskeino: Kaikki infektioon liittyvät merkit ja oireet häviävät, eikä antibioottihoitoa enää tarvita.
  • Kuollut: potilaan kuolema mistä tahansa syystä.
  • Munuaistoksisuus: akuutin munuaisvaurion kehittyminen RIFLE-kriteerien mukaan (Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, Mehta RL, Palevsky P, Acute Dialysis Quality Initiative -työryhmä: Akuutti munuaisten vajaatoiminta - määritelmä, tulosmittaukset, eläinmallit, nestehoito ja tiedot teknologiatarpeet: Akuutin dialyysin laatualoitteen (ADQI) ryhmän toinen kansainvälinen konsensuskonferenssi. Crit Care 2004, 8:R204 - R212.
  • Maksatoksisuus: Potilailla katsotaan olevan maksatoksisuus, jos heillä on alaniinitransaminaasien, aspartaattiaminotransferaasin tai bilirubiinin nousu yli kaksi kertaa normaalin ylärajan yläpuolella. Myrkyllisyyttä pidetään vakavana, kun oireenmukainen nousu on yli kolme kertaa tai oireeton yli viisi kertaa normaalitaso.
  • Vakava haittatapahtuma (SAD): Mikä tahansa tapahtuma, josta tulee kohtalokas tai hengenvaarallinen, aiheuttaa merkittävän tai pysyvän muutoksen (päätutkijan mukaan), vaatii potilaan sairaalahoitoa tai olemassa olevan sairaalahoidon pidentämistä, aiheuttaa synnynnäisen poikkeaman tai johtaa yliannostukseen tähän tutkimukseen sisältyvät lääkkeet. Kaikki luokan 4 toksisuus katsotaan SAD:ksi (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Version 3.0).

Tietojen laatu

Jokaisen keskuksen vastaava tutkija hyväksyy ja allekirjoittaa tiedot. On suositeltavaa, että kussakin laitoksessa PI:n nimeämät tiedonkerääjät saavat hyvän kliinisen käytännön koulutuksen. Kaikki tiedot tarkistetaan keskitetysti; kyselyjä lähetetään puuttuvista tiedoista sekä tiedoista, jotka osoittavat epäjohdonmukaisuuksia tai ristiriitaisuuksia. Tiedot analysoidaan keskuskohtaisesti; niitä keskuksia, joissa on merkittäviä eroja keskiarvoon, pyydetään tarkistamaan tietonsa.

Tilastollinen analyysisuunnitelma

• Tavoite 1: Arvioida eri antibioottien tehoa ja turvallisuutta ESBL- ja karbapenemaasia tuottavien Enterobacterales-bakteerien aiheuttamien infektioiden hoidossa SOT-populaatiossa.

Erilliset tilastolliset analyysit tehdään ryhmittelemällä arvioitavat eri antibiootit kahteen empiirisen ja lopullisen hoidon alakohorttiin, jotka analysoidaan erikseen; aktiivinen/inaktiivinen empiirinen terapia on mahdollinen hämmennys analysoitaessa lopullista hoitoa ja päinvastoin. Jotta potilaat voidaan määrätä tiettyihin hoitoryhmiin, heidän on täytynyt saada lääkkeet seuraavien erityiskriteerien mukaisesti:

• Empiirinen hoito: potilaat saivat lääkettä monoterapiana (paitsi jos yhdistelmää harkitaan) 24 tunnin sisällä veriviljelyn ottamisesta ja ennen antibiogrammitulosten saatavuutta. Antibioottia on täytynyt antaa vähintään 48 tuntia, lukuun ottamatta yhtä poikkeusta potilaat, jotka kuolivat ennen 48 tuntia ja jotka otetaan mukaan, jos kuolema tapahtui yhden kokonaisen hoitopäivän jälkeen määrätyllä hoito-ohjelmalla (ja muuten suljetaan pois).
• Lopullinen hoito: lääkettä annettiin monoterapiana (paitsi jos yhdistelmää harkitaan), kun herkkyystiedot olivat saatavilla. Jos käytettiin useampaa kuin yhtä lääkettä, tähän tutkimukseen otetaan mukaan vain ne lääkkeet, joita annettiin vähintään puolet lopullisen hoidon kestosta.

Kummassakin kohortissa hoidettujen potilaiden ensisijainen päätemuuttuja, nimittäin "kuolleisuus mistä tahansa syystä päivään 30", piirretään Kaplan-Meier-käyrillä ja niitä verrataan log-rank-testillä. Monimuuttuja-analyysit suoritetaan käyttämällä Cox-regressiota. Toinen ensisijainen päätepistemuuttuja, "Parantumisnopeus päivänä 14", analysoidaan kaksijakoisena tuloksena. Regressioanalyysissä käytetään logistista regressiomallia. Muuttujat, joiden p-arvo on <0,2 kaksimuuttujaanalyysissä, tuodaan malleihin (mukaan lukien siirteeseen liittyvät). Taipumuspisteet (todennäköisyys saada kumpaakin vertailtavaa hoitotyyppiä) lasketaan käyttämällä ei-varmuutta monimuuttujalogistista regressiomallia, jossa hoitotyyppi on tulosmuuttuja ja taipumuspisteet sisällytetään malleihin. Hoidon ja muiden muuttujien välisiä vuorovaikutuksia tutkitaan ja sisällytetään malliin, mikäli niillä on merkittävää modifioivaa vaikutusta. Muuttujat valitaan taaksepäin vaiheittain. Sopivuutta arvioidaan koko ajan. Akaike Information Criterion (AIC) -kriteeriä käytetään lopullisten logististen mallien valinnassa. Valitut mallit ovat sellaisia, jotka minimoivat Kullback-Leiblerin eron mallin ja todellisen datan välillä. Luokan sisäinen korrelaatiokerroin lasketaan, jotta voidaan arvioida tarvetta hallita "keskusvaikutusta" monitasoisen analyysin avulla.

Jos otoskoko on riittävä, tehdään myös ylimääräinen analyysi, joka on rajoitettu potilaiden taipumuspistemäärän perusteella. Jokainen potilas, joka on saanut yhden tyyppistä hoitoa, verrataan potilaalle, joka sai hoitoa toisen tyyppisellä antibiootilla. Arvioidaan käyttämällä mittareita, joiden leveys on yhtä suuri kuin 0,2 taipumuspisteiden logiitin keskihajonnasta.

• Tavoite 2. Vertaa eri mikrobilääkkeiden tehokkuutta SOT-potilaiden ja ei-SOT-potilaiden välillä (käyttäen vastaavia kontrolleja "ei-siirteen" INCREMENT-kohortista).

• Elinsiirtopotilailla esiintyneet tapaukset (Transplant-INCREMENT-kohortti) kontrolloidaan INCREMENT-kohortista valituilla ei-siirtopotilailla. Kaksi kontrolliryhmää määritellään seuraavien kriteerien mukaisesti:

  • Kliiniset muuttujat: ikä, BSI:n lähde, SIRS:n (septinen sokki) vakavuus, hankinta.
  • Taipumuspisteet saada tiettyä hoitoa.
• Valitaan alakohortit potilaiden kanssa, joita hoidetaan verrattavilla hoidoilla.
• Tavoitteen 1 empiiristen ja lopullisten hoitojen osalta noudatetaan samoja kriteerejä.
• Ensisijaiset päätepisteet ovat myös samat kuin tavoitteella 1, eli "kuolleisuus mistä tahansa syystä päivään 30 asti" ja "paranemisaste päivänä 14".
• Taipumuspisteet saada kaksi vertailtavaa hoitotyyppiä lasketaan hankkimalla logistisella regressiolla monimuuttumaton malli, jossa tulosmuuttuja on hoitotyyppi. Selittäviä muuttujia ovat ikä, sukupuoli, keskus, osastotyyppi, hankinta, Charlson-indeksi, Pitt-pisteet, SIRS:n vakavuus ja lähde.
• Yksimuuttuja-analyysin jälkeen suoritetaan monimuuttuja-analyysi hoidon tyypin ja transplantaation mukautetun yhteyden tutkimiseksi pää- ja toissijaisten tulosmuuttujien kanssa käyttämällä logistista regressiota (kliinisen vasteen osalta 14. päivänä) ja Cox-regressiota kuolleisuuden osalta. Jos aikaa kuolemaan ei ole saatavilla, logistista regressiota käytetään 30 päivän kuolleisuuteen. Logistista regressiota käytetään myös 72 tunnin ja 30 päivän kliiniseen vasteeseen. Taipumuspisteet lisätään kaikissa tapauksissa; myös Charlson-pisteet, Pitt-pisteet, SIRS:n vakavuus, lähde ja siirtoon liittyvät muuttujat lisätään. Hoidon ja muiden muuttujien välisiä vuorovaikutuksia tutkitaan ja sisällytetään malliin, mikäli niillä on merkittävää modifioivaa vaikutusta. Muuttujat valitaan taaksepäin vaiheittain. Sopivuutta arvioidaan koko ajan. Akaike Information Criterion (AIC) -kriteeriä käytetään lopullisten logististen mallien valinnassa. Valitut mallit ovat sellaisia, jotka minimoivat Kullback-Leiblerin eron mallin ja todellisen datan välillä. Luokan sisäinen korrelaatiokerroin lasketaan, jotta voidaan arvioida tarvetta hallita "keskusvaikutusta" monitasoisen analyysin avulla.

Analyysit suoritetaan R-ohjelmistolla (versio 3.0.1), SPSS 18.0 -ohjelmisto ja monitasoanalyysi (MLwiN-versio 2.1, Bristolin yliopisto).

Mikrobiologiset tutkimukset

Eri laitosten toimittamat toteutettavuustestit vahvistivat, että useimmilla osallistuvilla sairaaloilla on varastokokoelma ESBL- ja/tai karbapenemaasin tuottajia, jotka liittyvät kliinisiin tapauksiin, jotka sisällytetään INCREMENT-SOT-tietokantaan tutkimusjakson aikana. Osallistuvia keskuksia pyydetään säilyttämään nämä moniresistentit isolaatit, kunnes rahoitusta on saatavilla näiden bakteerinäytteiden lähettämiseksi eri osallistuvista laitoksista Espanjan keskuslaboratorioon, jotta voidaan luoda keskuskokoelma mikro-organismeja. Tätä monilääkeresistenttien Enterobacterales-kokoelmaa käytetään fenotyyppisten (antimikrobien herkkyys mikrolaimennuksella) ja genotyyppitutkimuksiin (resistenssideterminantit, molekyylityypitys, plasmiditutkimus, fylogeneettiset tutkimukset) ja näiden parametrien suhdetta kliinisiin tietoihin arvioidaan. Lisäksi kokoelman valmistuttua konsortion tutkimusryhmillä odotetaan olevan vahvat mahdollisuudet hakea rahoitusta tämäntyyppisten tutkimusten toteuttamiseen.