Einfluss spezifischer antimikrobieller Mittel und MHK-Werte auf das Ergebnis von Blutkreislaufinfektionen aufgrund von ESBL- oder Carbapenemase-produzierenden Enterobacterales bei der Transplantation fester Organe: eine multinationale Beobachtungsstudie. (INCREMENT-SOT)

METHODEN

Studiendesign: multizentrische, internationale retrospektive Kohortenstudie.

Standorte: Es werden mehrere fachkundige Ermittler aus verschiedenen Ländern eingeladen. Zu den Teilnahmekriterien gehört der Zugang zu einer Datenbank mit den erforderlichen Daten oder die Möglichkeit, die Daten nachträglich zeitnah zu sammeln.

Verfahrenszentren erhalten per E-Mail einen persönlichen Schlüssel für den Zugriff auf eine elektronische Fallberichtsdatei (CRF) auf der offiziellen INCREMENT-SOT-Website unter http://www.increment-sotproject.org/

Die teilnehmenden Zentren werden gebeten, Folgendes einzuschließen:

• Zuvor veröffentlichte Fälle: Alle diese Fälle sollten nach Möglichkeit einbezogen werden. Die Tatsache, dass der Fall bereits veröffentlicht wurde, sollte in der Datenbank angegeben werden.

• Darüber hinaus werden die Teilnehmer gebeten, aufeinanderfolgende Episoden einzubeziehen, die durch Überprüfung ihrer Datenbanken (klinische, Infektionskontroll- oder mikrobiologische Aufzeichnungen) von Januar 2004 bis Oktober 2016 gemäß den folgenden Kriterien festgestellt wurden:

  • Für ESBL-Produzenten: Aufeinanderfolgende Fälle, bei denen das Enzym zumindest auf Gruppenebene durch PCR charakterisiert wurde (also CTX-M, SHV, TEM), sollten unabhängig vom Diagnosedatum Vorrang haben. Wenn keine PCR-Charakterisierung durchgeführt wurde, können Fälle eingeschlossen sein, in denen die ESBL-Produktion mithilfe einer phänotypischen Standardmethode identifiziert wurde.
  • Für Carbapenemase-Produzenten: Fälle, in denen das Carbapenemase-Gen durch eine molekulare Methode nachgewiesen wurde oder das Isolat einen identischen Phänotyp aufwies wie zuvor charakterisierte Carbapenemase-Produzenten, die an derselben Stelle nachgewiesen wurden.

Insgesamt sollten zur Vermeidung von Auswahlverzerrungen aufeinanderfolgende Fälle gemäß den vorherigen Kriterien einbezogen werden.

Variablen

Es wurde eine gemeinsame Online-Datenbank entwickelt. Der Zugriff auf diese Datenbank ist auf autorisierte Forscher beschränkt, die einen individuellen Benutzernamen und ein Passwort verwenden.

Hauptergebnisvariablen: Heilungsrate am 14. Tag und Gesamtmortalität bis zum 30. Tag. Zu Sicherheitsaspekten, Häufigkeit und Art der Nieren- und Lebertoxizität.

Sekundäre Ergebnisvariablen: Mortalität nach 72 Stunden, 7, 14 und 90 Tagen, klinische Verbesserung nach 72 Stunden, klinische Heilung am 28. Tag. Nieren- und Lebertoxizität und andere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse.

Erklärende Variablen:

• Demografie
• Einnahme von Antibiotika innerhalb von 30 Tagen vor der BSI.
• Schweregrad chronischer Grunderkrankungen: McCabe- und Charlson-Index
• Akuter Schweregrad der Grunderkrankung: Pitt-Score am Tag vor BSI.
• Art der Akquisition
• Quelle von BSI
• Schweregrad des SIRS bei Vorstellung
• Mikroorganismus, MHK, klinische Kategorie (anfällig, mittel, resistent), Leitlinie (CLSI oder EUCAST), Resistenzmechanismen, sofern untersucht.
• Empirische Therapie
• Definitive Therapie
• Kontrolle der Bakteriämiequelle: Drainage innerhalb der ersten vier Tage, Entfernung von Prothesenmaterial, Entfernung eines infizierten Katheters usw.
• Nierenfunktion bei Auftreten einer Bakteriämie (Kreatinin-Clearance).
• Selektive Darmdekontamination (SID) während der letzten 12 Monate und Art der SID (verwendete Medikamente).

• Variablen im Zusammenhang mit der Transplantation:

  • Art des SOT
  • Tag nach der Transplantation
  • Akute Abstoßung innerhalb von 30 Tagen vor dem BSI
  • Leukopenie (Anzahl der Lymphozyten, Lymphozyten-Subpopulationen, Immunglobuline und Komplement).
  • Basale Immunsuppression
  • Induktion einer Immunsuppression
  • Prophylaxe mit TMP/SMX innerhalb von 30 Tagen vor der BSI
  • Chirurgische Reoperation.
  • Harnkatheter.
  • Harnstenose (Niere)
  • Gallenstenose (Leber)
  • Traquealstenose (Lunge)
  • Dialyse nach der Transplantation innerhalb von 30 Tagen vor der BSI
  • CMV-Replikation innerhalb von 30 Tagen vor dem BSI
  • CMV-Erkrankung innerhalb von 30 Tagen vor der BSI
  • Mechanische Lüftung
  • Andere Unterstreichungsbedingung

Definitionen

• Klinisch signifikante Bakteriämie: Bakteriämie, die bei einem Patienten auftritt, der die Kriterien für eine systemische Entzündungsreaktion erfüllt (siehe unten, Sepsis-Kriterien).
• Charlson-Index: Die Zeichensetzung wird automatisch berechnet, indem die Daten in die Datenbank eingegeben werden. Wenn der Pitt-Score zuvor berechnet wurde, kann er alternativ direkt zur Datenbank hinzugefügt werden. Bei allen Erkrankungen reicht eine ärztliche Diagnose im Diagramm aus. Zusätzlich sollten folgende Kriterien herangezogen werden: 1,Diabetes mellitus: antidiabetische Therapie (oral oder Insulin); 2, Chronische Lungenerkrankung: jede Krankheit, die zu chronischer Ateminsuffizienz führt; 3, Myokardinfarkt: EKG-Nachweis; 4, Herzinsuffizienz: NYHA-Grad II oder höher; 5, periphere arterielle Verschlusskrankheit: wenn sie ein Hautgeschwür verursacht oder eine Revaskularisierung oder Amputation erforderlich ist; 6. Demenz: wenn die Unabhängigkeit bei grundlegenden Aktivitäten erheblich eingeschränkt ist; 7, Bindegewebserkrankung: wenn eine immunsuppressive Therapie erforderlich ist, 8. Lebererkrankung: chronische Hepatitis, erhebliche Leberfibrose oder Zirrhose; 9, Nierenerkrankung: Kreatinin-Clearance <30 ml/min oder Notwendigkeit einer Chromdialyse; 10 Jeder Tumor: jede bösartige Erkrankung, die eine Chemotherapie und/oder Strahlentherapie oder Palliativversorgung erfordert.
• McCabe-Klassifikation (modifiziert). Hierbei handelt es sich um eine Klassifizierung für die chronische Grunderkrankung (nicht die akute Erkrankung): nicht-tödliche Grunderkrankung (keine Grunderkrankung oder damit verbundener Tod wird in den nächsten 5 Jahren erwartet), letztendlich tödliche Grunderkrankung (mit einem damit verbundenen Tod ist zu rechnen). in den nächsten 5 Jahren) oder eine schnell tödlich verlaufende Krankheit (der damit verbundene Tod wird voraussichtlich im nächsten Jahr eintreten).
• Pitt-Score: Die Interpunktion wird automatisch berechnet, indem die Daten in die Datenbank eingetragen werden, die rückwirkend in den 24 Stunden vor der Diagnose einer Bakteriämie erfasst werden sollten. Wenn der Pitt-Score zuvor berechnet wurde, kann er alternativ direkt hinzugefügt werden.

• SIRS-Schweregrad

  • Sepsis: mindestens 2 der folgenden Punkte: Temperatur >38 °C oder <36 °C, Atemfrequenz >20 oder PaCO2 <32 mmHg, Herzfrequenz >90, veränderter Geisteszustand, systolischer Blutdruck <90 mmHg, Leukozytenzahl >12.000/mm3 oder < 4.000/mm3 oder unreife Formen >10 %.
  • Schwere Sepsis: Sepsis plus eines der folgenden Symptome: Hypotonie (systolischer Blutdruck <90 mmHg, mittlerer Blutdruck <70 mmHg, Abnahme des mittleren Blutdrucks >40 mmGh), Organfunktionsstörung (Atmungs-, Nieren-, Leber-, neurologische, hämatologische) oder Hyperlaktatämie ( > 3 mmol/L)
  • Septischer Schock: anhaltende Hypotonie, die nicht auf eine Flüssigkeitsunterstützungstherapie anspricht und eine inotrope Unterstützung erfordert.

• Erwerb. Nosokomial, wenn die Anzeichen/Symptome einer Infektion >48 Stunden nach der Krankenhauseinweisung oder weniger als 48 Stunden nach der Entlassung aus dem Krankenhaus einsetzten. Andernfalls sollte der Fall als gemeindebedingt angesehen werden.

  o Wenn die Episode ambulant auftritt, gilt sie als gesundheitsbedingt, wenn in den letzten drei Monaten eines der folgenden Kriterien erfüllt wurde: Krankenhausaufenthalt in einem Akutzentrum, jede Art von Dialyse, Operation, spezialisierte häusliche Pflege, Betreuung in der Tagesklinik usw Art eines invasiven Eingriffs (Endoskopie, Harn- oder Gefäßkatheterisierung usw.) oder Bewohner einer Langzeitpflegeeinrichtung.

• Quelle: CDC-Definitionen für nosokomiale Infektionen werden als Referenz verwendet; Für die Interpretation können jedoch klinische und mikrobiologische Kriterien herangezogen werden, die von den Forschern bewertet wurden. Eine Quelle muss nicht mikrobiologisch bestätigt werden, wenn genügend klinische Kriterien vorliegen.
• Empirische Therapie: Wird verabreicht, bevor ein Anfälligkeitsbericht vorliegt.
• Definitive Therapie: Wird verabreicht, sobald der Anfälligkeitsbericht verfügbar ist. Wurde die empirische Therapie weitergeführt, ist die Angabe der definitiven Therapiedaten nicht erforderlich.

• Ergebnisdefinitionen:

  • Verbesserung: teilweise Kontrolle oder Auflösung der mit der Infektion verbundenen Anzeichen und Symptome oder Auflösung, eine Antibiotikatherapie ist jedoch weiterhin erforderlich.
  • Keine Besserung oder Verschlechterung: Die klinische Situation wird im Vergleich zu der zum Zeitpunkt der Diagnose der Bakteriämie als ähnlich oder schlechter eingestuft.
  • Heilung: Alle Anzeichen und Symptome im Zusammenhang mit der Infektion verschwinden und eine Antibiotikatherapie ist nicht mehr erforderlich.
  • Tot: Tod des Patienten, aus welchem ​​Grund auch immer.
  • Nierentoxizität: Entwicklung einer akuten Nierenschädigung gemäß RIFLE-Kriterien (Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, Mehta RL, Palevsky P, Arbeitsgruppe Acute Dialysis Quality Initiative: Akutes Nierenversagen – Definition, Ergebnismaße, Tiermodelle, Flüssigkeitstherapie und Informationen Technologiebedarf: Die zweite internationale Konsenskonferenz der Gruppe „Acute Dialysis Quality Initiative“ (ADQI). Crit Care 2004, 8:R204 - R212.
  • Lebertoxizität: Bei Patienten wird von einer Hepatotoxizität ausgegangen, wenn sie Alanintransaminase-, Aspartataminotransferase- oder Bilirubin-Erhöhungen von mehr als dem Zweifachen der Obergrenze des Normalbereichs aufwiesen. Die Toxizität gilt als schwerwiegend, wenn die symptomatischen Erhöhungen mehr als das Dreifache oder die asymptomatischen Erhöhungen mehr als das Fünffache der normalen Werte betragen.
  • Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAD): Jedes Ereignis, das tödlich oder lebensbedrohlich wird, eine signifikante oder anhaltende Veränderung hervorruft (nach Angaben des Hauptprüfarztes), einen Krankenhausaufenthalt des Patienten oder die Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts erfordert, eine angeborene Anomalie hervorruft oder zu einer Überdosierung führt die in diesem Gestüt enthaltenen Medikamente. Jede Toxizität der Stufe 4 wird als SAD (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Version 3.0) betrachtet.

Qualität der Daten

Die Daten werden vom verantwortlichen Prüfer in jedem Zentrum genehmigt und unterzeichnet. Es wird empfohlen, dass die von PIs in jeder Einrichtung benannten Datensammler in guter klinischer Praxis geschult werden. Alle Daten werden zentral überprüft; Es werden Abfragen zu fehlenden Daten sowie zu Daten gesendet, die Inkonsistenzen oder Diskrepanzen aufweisen. Die Daten werden pro Zentrum analysiert. diejenigen Zentren, die signifikante Unterschiede zum Durchschnitt aufweisen, werden aufgefordert, ihre Daten zu überprüfen.

Statistischer Analyseplan

• Ziel 1: Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit verschiedener Antibiotika zur Behandlung von Infektionen, die durch ESBL- und Carbapenemase-produzierende Enterobacterales in der SOT-Population verursacht werden.

Es werden separate statistische Analysen durchgeführt, indem die verschiedenen zu bewertenden Antibiotika in die beiden Unterkohorten der empirischen und definitiven Therapie gruppiert werden, die separat analysiert werden; Aktive/inaktive empirische Therapie wird ein potenzieller Störfaktor bei der Analyse der endgültigen Therapie sein und umgekehrt. Für die Zuordnung zu bestimmten Behandlungsarmen müssen die Patienten die Medikamente nach folgenden spezifischen Kriterien erhalten haben:

• Empirische Therapie: Die Patienten erhielten das Medikament als Monotherapie (außer wenn eine Kombination in Betracht gezogen wird) innerhalb von 24 Stunden nach der Blutkulturentnahme und vor der Verfügbarkeit von Antibiogramm-Ergebnissen. Das Antibiotikum muss mindestens 48 Stunden lang verabreicht worden sein, mit der einzigen Ausnahme von Patienten, die vor 48 Stunden gestorben sind. Diese werden eingeschlossen, wenn der Tod nach einem vollständigen Tag der Therapie mit dem zugewiesenen Schema eingetreten ist (und werden ansonsten ausgeschlossen).
• Definitive Therapie: Das Arzneimittel wurde als Monotherapie verabreicht (außer wenn eine Kombination in Betracht gezogen wird), sobald Daten zur Empfindlichkeit verfügbar waren. Wenn mehr als ein Medikament verwendet wurde, werden nur Medikamente in diese Studie einbezogen, die mindestens die Hälfte der Dauer der endgültigen Therapie verabreicht wurden.

Die primäre Endpunktvariable, nämlich „Mortalität jeglicher Ursache bis zum 30. Tag“, der in beiden Kohorten behandelten Patienten wird mithilfe von Kaplan-Meier-Kurven dargestellt und mithilfe des Log-Rank-Tests verglichen. Multivariate Analysen werden mithilfe der Cox-Regression durchgeführt. Die andere primäre Endpunktvariable, „Heilungsrate am Tag 14“, wird als dichotomes Ergebnis analysiert. Regressionsanalysen verwenden das logistische Regressionsmodell. Variablen mit einem p-Wert <0,2 in der bivariaten Analyse werden in Modelle eingeführt (einschließlich solcher im Zusammenhang mit Transplantationen). Ein Neigungswert (die Wahrscheinlichkeit, jede der beiden zu vergleichenden Behandlungsarten zu erhalten) wird mithilfe eines nicht sparsamen multivariaten logistischen Regressionsmodells berechnet, bei dem die Behandlungsart die Ergebnisvariable ist und Neigungswerte in die Modelle eingeführt werden. Wechselwirkungen zwischen der Behandlung und anderen Variablen werden untersucht und in das Modell einbezogen, wenn sie eine signifikante modifizierende Wirkung haben. Die Auswahl der Variablen erfolgt schrittweise rückwärts. Die Passgenauigkeit wird durchgehend beurteilt. Zur Auswahl der endgültigen Logistikmodelle wird das Akaike Information Criterion (AIC) herangezogen. Es werden Modelle ausgewählt, die die Kullback-Leibler-Divergenz zwischen dem Modell und den tatsächlichen Daten minimieren. Der klasseninterne Korrelationskoeffizient wird berechnet, um die Notwendigkeit einer Kontrolle des „Center-Effekts“ durch eine mehrstufige Analyse zu beurteilen.

Wenn die Stichprobengröße ausreichend ist, wird auch eine zusätzliche Analyse durchgeführt, die auf Patienten beschränkt ist, die auf der Grundlage des Neigungsscores zugeordnet wurden. Jeder Patient, der eine Behandlungsart erhalten hat, wird mit einem Patienten abgeglichen, der eine Behandlung mit der anderen ausgewerteten Antibiotikaart erhalten hat, wobei Messgrößen mit einer Breite von 0,2 der Standardabweichung des Logit-Werts des Neigungsscores verwendet werden.

• Ziel 2. Vergleich der Wirksamkeit verschiedener antimikrobieller Mittel zwischen SOT- und Nicht-SOT-Patienten (unter Verwendung passender Kontrollen aus der INCREMENT-Kohorte „ohne Transplantation“).

• Fälle, die bei Transplantationspatienten auftraten (Transplant-INCREMENT-Kohorte), werden mit Fällen bei Nicht-Transplantationspatienten kontrolliert, die aus der INCREMENT-Kohorte ausgewählt wurden. Zwei Kontrollgruppen werden nach folgenden Kriterien definiert:

  • Klinische Variablen: Alter, Quelle des BSI, Schweregrad des SIRS (septischer Schock), Erwerb.
  • Neigungsbewertung, eine bestimmte Behandlung zu erhalten.
• Es werden Unterkohorten mit Patienten ausgewählt, die mit den zu vergleichenden Behandlungen behandelt wurden.
• Es gelten die gleichen Kriterien für empirische und endgültige Behandlungen aus Ziel 1.
• Auch die primären Endpunkte sind dieselben wie für Ziel 1, d. h. „Mortalität jeglicher Ursache bis zum 30. Tag“ und „Heilungsrate am 14. Tag“.
• Ein Neigungswert für die beiden zu vergleichenden Behandlungsarten wird berechnet, indem durch logistische Regression ein nicht sparsames multivariates Modell ermittelt wird, bei dem die Ergebnisvariable die Behandlungsart ist. Zu den erklärenden Variablen gehören Alter, Geschlecht, Zentrum, Art der Station, Erwerb, Charlson-Index, Pitt-Score, Schweregrad von SIRS und Quelle.
• Nach der univariaten Analyse wird eine multivariate Analyse zur Untersuchung des angepassten Zusammenhangs zwischen Behandlungsart und Transplantation mit den Haupt- und sekundären Ergebnisvariablen durchgeführt. Dabei wird eine logistische Regression (für das klinische Ansprechen am Tag 14) und eine Cox-Regression für die Mortalität verwendet. Wenn die Zeit bis zum Tod nicht verfügbar ist, wird die logistische Regression für die 30-Tage-Mortalität verwendet. Die logistische Regression wird auch für das klinische Ansprechen nach 72 Stunden und 30 Tagen verwendet. Der Neigungswert wird in allen Fällen hinzugefügt; Außerdem werden der Charlson-Score, der Pitt-Score, der Schweregrad von SIRS sowie Quellen- und transplantationsbezogene Variablen hinzugefügt. Wechselwirkungen zwischen der Behandlung und anderen Variablen werden untersucht und in das Modell einbezogen, wenn sie eine signifikante modifizierende Wirkung haben. Die Auswahl der Variablen erfolgt schrittweise rückwärts. Die Passgenauigkeit wird durchgehend beurteilt. Zur Auswahl der endgültigen Logistikmodelle wird das Akaike Information Criterion (AIC) herangezogen. Es werden Modelle ausgewählt, die die Kullback-Leibler-Divergenz zwischen dem Modell und den tatsächlichen Daten minimieren. Der klasseninterne Korrelationskoeffizient wird berechnet, um die Notwendigkeit der Kontrolle des „Center-Effekts“ durch eine mehrstufige Analyse zu beurteilen.

Die Analysen werden mit der R-Software (Version 3.0.1) durchgeführt. SPSS 18.0-Software und Mehrebenenanalyse (MLwiN Version 2.1, University of Bristol).

Mikrobiologische Studien

Durchführbarkeitstests der verschiedenen Institutionen bestätigten, dass die meisten teilnehmenden Krankenhäuser über eine Bestandssammlung von ESBL- und/oder Carbapenemase-Produzenten verfügen, die mit den klinischen Fällen in Zusammenhang stehen, die während des Studienzeitraums in die INCREMENT-SOT-Datenbank aufgenommen werden. Die teilnehmenden Zentren werden aufgefordert, diese multiresistenten Isolate aufzubewahren, bis Mittel für den Versand dieser Bakterienproben von den verschiedenen teilnehmenden Institutionen an ein Zentrallabor in Spanien verfügbar sind, um eine zentrale Sammlung von Mikroorganismen zu erstellen. Diese zentrale Sammlung multiresistenter Enterobacterales wird zur Durchführung phänotypischer (antimikrobielle Empfindlichkeit durch Mikroverdünnung) und genotypischer Studien (Resistenzdeterminanten, molekulare Typisierung, Plasmidstudie, phylogenetische Studien) verwendet und der Zusammenhang dieser Parameter mit klinischen Daten ausgewertet. Sobald die Sammlung erstellt ist, wird außerdem erwartet, dass die Forschungsgruppen im Konsortium in einer guten Position sein werden, sich in wettbewerbsorientierten Ausschreibungen für die Durchführung dieser Art von Studien um Fördermittel zu bewerben.