Specifikus antimikrobiális szerek és MIC-értékek hatása az ESBL- vagy karbapenemáz-termelő Enterobacterales okozta véráram-fertőzések kimenetelére szilárd szervtranszplantációban: megfigyelési többnemzeti vizsgálat. (INCREMENT-SOT)

MÓD

Tanulmánytervezés: multicentrikus, nemzetközi retrospektív kohorsz vizsgálat.

Helyszínek: több szakértő nyomozót is meghívnak különböző országokból. A részvétel kritériumai közé tartozik a szükséges adatokat tartalmazó adatbázishoz való hozzáférés vagy az adatok időben történő visszamenőleges gyűjtése.

Az eljárási központok e-mailben kapnak egy személyes kulcsot az elektronikus esetjelentés-fájlhoz (CRF) a hivatalos INCREMENT-SOT webhelyen: http://www.increment-sotproject.org/

A résztvevő központoknak a következőket kell tartalmazniuk:

• Korábban publikált esetek: lehetőség szerint ezeket az eseteket mind szerepeltetni kell. Az adatbázisban fel kell tüntetni, hogy az ügyet korábban publikálták.

• Ezenkívül a résztvevőket arra kérik, hogy a 2004. januártól 2016. októberig tartó időszakban az adatbázisaik (klinikai, fertőzés-ellenőrzési vagy mikrobiológiai nyilvántartások) áttekintésével észlelt egymást követő epizódokat a következő kritériumok szerint adjanak meg:

  • ESBL-termelők számára: Az egymást követő eseteket, amelyekben az enzimet legalább csoportszinten jellemezték PCR-rel (ez, CTX-M, SHV, TEM), a diagnózis időpontja ellenére prioritást kell adni. Ha a PCR-karakterizálást nem végezték el, akkor az ESBL-termelést standard fenotípusos módszerrel azonosították.
  • Karbapenemáz termelők esetében: olyan esetek, amikor a karbapenemáz gént molekuláris módszerrel mutatták ki, vagy az izolátum azonos fenotípust mutatott az azonos helyen kimutatott korábban jellemzett karbapenemáz termelőkkel.

Összességében a kiválasztási torzítás elkerülése érdekében a korábbi kritériumok szerint egymást követő eseteket is figyelembe kell venni.

Változók

Egy közös, online adatbázist terveztek. Ehhez az adatbázishoz csak az arra jogosult kutatók férhetnek hozzá egyéni felhasználónév és jelszó használatával.

A fő kimeneti változók: Gyógyulási arány a 14. napon és minden ok miatti halálozás a 30. napig. Biztonsági kérdésekre, a vese- és májtoxicitás gyakoriságára és típusaira vonatkozóan.

Másodlagos kimeneti változók: Mortalitás a 72., 7., 14. és 90. napon, klinikai javulás 72. órában, klinikai gyógyulás a 28. napon. Vese- és májtoxicitás és egyéb súlyos nemkívánatos események.

Magyarázó változók:

• Demográfiai adatok
• Antibiotikumok alkalmazása a BSI előtt 30 napon belül.
• Krónikus alapbetegségek súlyossága: McCabe és Charlson index
• Az alapbetegség akut súlyossága: Pitt pontszám a BSI előtti napon.
• A beszerzés típusa
• A BSI forrása
• A SIRS súlyossága a bemutatókor
• Mikroorganizmus, MIC-k, klinikai kategória (érzékeny, közepes, rezisztens), iránymutatás (CLSI vagy EUCAST), a rezisztencia mechanizmusai, ha tanulmányozzák.
• Empirikus terápia
• Végleges terápia
• Baktériumforrás kontroll: az első négy napon belüli vízelvezetés, protézis eltávolítása, fertőzött katéter eltávolítása stb.
• Vesefunkció bakterémia előfordulásakor (kreatinin-clearance).
• Szelektív bélfertőtlenítés (SID) az előző 12 hónap során és a SID típusa (felhasznált gyógyszerek).

• A transzplantációhoz kapcsolódó változók:

  • SOT típusa
  • Az átültetés utáni napon
  • Akut kilökődés a BSI előtt 30 napon belül
  • Leukopenia (limfociták száma, limfocita alpopulációk, immunglobulinok és komplement).
  • Bázis immunszuppresszió
  • Immunszuppresszió kiváltása
  • Profilaxis TMP/SMX-szel a BSI előtt 30 napon belül
  • Sebészeti reoperáció.
  • Húgyúti katéter.
  • Húgyúti szűkület (vese)
  • Epeszűkület (máj)
  • Traquealis szűkület (tüdő)
  • Transzplantáció utáni dialízis a BSI előtt 30 napon belül
  • CMV replikáció a BSI előtt 30 napon belül
  • CMV-betegség a BSI előtt 30 napon belül
  • Mechanikus szellőztetés
  • Egyéb aláhúzási feltétel

Definíciók

• Klinikailag szignifikáns bakterémia: olyan betegben jelentkező bakterémia, aki megfelel a szisztémás gyulladásos válasz kritériumainak (lásd alább a szepszis kritériumait).
• Charlson index: az adatbázisban lévő adatok kitöltésével a központozás automatikusan számítódik ki. Alternatív megoldásként, ha a Pitt-pontszámot korábban kiszámították, azt közvetlenül hozzáadhatja az adatbázishoz. Minden betegség esetén elegendő a táblázatban szereplő orvosi diagnózis. Ezenkívül a következő kritériumokat kell alkalmazni: 1, Diabetes mellitus: antidiabetikus terápia (orális vagy inzulin); 2, Krónikus tüdőbetegség: minden olyan betegség, amely krónikus légzési elégtelenséghez vezet; 3, Szívinfarktus: EKG bizonyíték; 4, Pangásos szívelégtelenség: NYHA II vagy magasabb fokozat; 5, Perifériás artériás betegség: ha bőrfekélyt okoz, vagy revascularisatio vagy amputáció szükségességét; 6. Demencia: ha az alapvető tevékenységek függetlenségét jelentősen korlátozza; 7, Kötőszöveti betegség: ha immunszuppresszív terápiát igényel, 8.Májbetegség: krónikus hepatitis, jelentős májfibrózis vagy cirrhosis; 9,Vesebetegség: kreatinin-clearance <30 ml/perc vagy krómdialízis szükségessége; 10 Bármilyen daganat: minden olyan rosszindulatú daganat, amely kemoterápiát és/vagy sugárterápiát vagy palliatív ellátást igényel.
• McCabe besorolás (módosítva). Ez a krónikus alapbetegség besorolása (nem az akut állapot): nem halálos kimenetelű alapbetegség (nem várható alapbetegség vagy kapcsolódó halálozás a következő 5 évben), végső soron halálos alapbetegség (a kapcsolódó halál várhatóan bekövetkezik a következő 5 évben), vagy gyorsan halálos kimenetelű betegség (a kapcsolódó halálozás várhatóan a következő évben következik be).
• Pitt-pontszám: a központozás automatikusan számítódik ki az adatbázisban található adatok kitöltésével, amelyeket visszamenőlegesen kell összegyűjteni a bakteriémia diagnózisát megelőző 24 órában. Alternatív megoldásként, ha a Pitt-pontszámot korábban kiszámították, akkor közvetlenül hozzáadható.

• SIRS súlyossága

  • Szepszis: az alábbiak közül legalább 2: hőmérséklet >38ºC vagy <36ºC, légzésszám >20 vagy PaCO2 <32 Hgmm, pulzusszám >90, megváltozott mentális állapot, szisztolés vérnyomás <90 Hgmm, leukocitaszám >12.000/mm3 vagy < 4000/mm3 vagy éretlen formák >10%.
  • Súlyos szepszis: szepszis plusz a következők egyike: hipotenzió (szisztolés vérnyomás <90 Hgmm, medián vérnyomás <70 Hgmm, a BO medián csökkenése >40 mmGh), szervi diszfunkció (légzési, vese-, máj-, neurológiai, hematológiai) vagy hyperlactataemia ( > 3 mmol/L)
  • Szeptikus sokk: tartós hipotenzió, amely nem reagál a folyadékkezelésre, és inotróp támogatást igényel.

• Beszerzés. Nozokomiális, ha a fertőzés jelei/tünetei több mint 48 órával a kórházi felvétel után vagy kevesebb, mint 48 órával a kórházi elbocsátás után kezdődtek. Ellenkező esetben az esetet közösségi kezdetűnek kell tekinteni.

  o Közösségi kiindulás esetén az epizód egészségügyi ellátással összefüggőnek minősül, ha az előző 3 hónapban az alábbi kritériumok valamelyikének megfelel: kórházi ápolás akut ellátásban, bármilyen dialízis, műtét, speciális otthoni ellátás, nappali kórházi ellátás, bármilyen invazív beavatkozás (endoszkópia, vizelet- vagy érkatéterezés stb.) vagy tartós ápolási intézményben tartózkodó.

• Forrás: A CDC nozokomiális fertőzésekre vonatkozó definíciói referenciaként szolgálnak; a vizsgálók által értékelt klinikai és mikrobiológiai kritériumok azonban felhasználhatók az értelmezéshez. A forrást nem kell mikrobiológiailag megerősíteni, ha elegendő klinikai kritérium van jelen.
• Empirikus terápia: azelőtt adják be, hogy az érzékenységi jelentés rendelkezésre állna.
• Végleges terápia: akkor adják be, amikor az érzékenységi jelentés rendelkezésre áll. Ha az empirikus terápiát folytattuk, nem szükséges a végleges terápiás adatokat kitölteni.

• Az eredmény meghatározása:

  • Javulás: a fertőzéssel összefüggő jelek és tünetek részleges kontrollja vagy megszűnése, vagy megszűnése, de az antibiotikum terápia továbbra is szükséges.
  • Nem javulás vagy romlás: a bakteriémia diagnosztizálásának időpontjában tapasztalthoz képest hasonlónak vagy rosszabbnak minősített klinikai helyzet.
  • Gyógyulás: a fertőzéssel kapcsolatos összes jel és tünet megszűnik, és nincs szükség antibiotikum-kezelésre.
  • Halott: a beteg halála bármilyen okból.
  • Vesetoxicitás: akut vesekárosodás kialakulása a RIFLE kritériumok szerint (Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, Mehta RL, Palevsky P, Acute Dialysis Quality Initiative munkacsoport: Akut veseelégtelenség - definíció, kimenetel mérések, állatmodellek, folyadékterápia és információ technológiai igények: Az akut dialízis minőségi kezdeményezés (ADQI) csoport második nemzetközi konszenzus konferenciája. Crit Care 2004, 8:R204 - R212.
  • Májtoxicitás: Hepatotoxicitásúnak kell tekinteni azokat a betegeket, akiknél alanin-transzamináz-, aszpartát-aminotranszferáz- vagy bilirubinszint-emelkedés több mint kétszerese a normál tartomány felső határának. A toxicitás akkor tekinthető súlyosnak, ha a tünetekkel járó emelkedés több mint háromszorosa, vagy a tünetmentes emelkedés több mint ötszöröse a normál szintnek.
  • Súlyos nemkívánatos esemény (SAD): minden olyan esemény, amely végzetessé vagy életveszélyessé válik, jelentős vagy tartós elváltozást okoz (a kutatóvezető szerint), a beteg kórházi kezelését vagy egy meglévő kórházi kezelés meghosszabbítását igényli, veleszületett rendellenességet okoz vagy túladagolást eredményez. az ebben a ménesben szereplő gyógyszerek. Minden 4. fokozatú toxicitás SAD-nak minősül (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Version 3.0).

Az adatok minősége

Az adatokat minden központban a felelős vizsgáló hagyja jóvá és írja alá. Javasoljuk, hogy az egyes intézményekben a PI-k által kijelölt adatgyűjtőket képezzék ki a helyes klinikai gyakorlatról. Minden adatot központilag felülvizsgálnak; lekérdezéseket küldünk a hiányzó adatokra, valamint a következetlenségeket vagy eltéréseket mutató adatokra. Az adatokat központonként elemzik; az átlagtól jelentős eltérést mutató központokat felkérjük adataik felülvizsgálatára.

Statisztikai elemzési terv

• 1. célkitűzés: Az ESBL- és karbapenemáz-termelő Enterobacterales okozta fertőzések kezelésére használt különböző antibiotikumok hatékonyságának és biztonságosságának értékelése SOT populációban.

Külön statisztikai elemzéseket végeznek a különböző értékelendő antibiotikumok csoportosításával az empirikus és a definitív terápia két alcsoportjába, amelyeket külön elemeznek; Az aktív/inaktív empirikus terápia potenciális zavaró tényező lehet a definitív terápia elemzésekor és fordítva. A meghatározott kezelési ágakba való besoroláshoz a betegeknek a következő specifikus kritériumok szerint kell kapniuk a gyógyszereket:

• Empirikus terápia: a betegek a gyógyszert monoterápiában kapták (kivéve, ha kombinációt fontolgatnak) a vértenyésztés vételét követő 24 órán belül, és az antibiogram eredményeinek rendelkezésre állása előtt. Az antibiotikumot legalább 48 órán keresztül be kell adni, kivéve azokat a betegeket, akik 48 óra előtt haltak meg, akiket akkor kell figyelembe venni, ha a halál a kijelölt sémával végzett 1 teljes napos kezelés után következett be (és egyébként kizárják).
• Végleges terápia: a gyógyszert monoterápiában adták be (kivéve, ha a kombinációt fontolgatják), amint az érzékenységi adatok rendelkezésre álltak. Ha egynél több gyógyszert használtak, csak azok a gyógyszerek szerepelnek ebben a vizsgálatban, amelyeket a végleges terápia időtartamának legalább felében alkalmaztak.

A mindkét kohorszban kezelt betegek elsődleges végpontváltozóját, nevezetesen "bármilyen okból eredő mortalitást a 30. napig" a Kaplan-Meier görbék segítségével ábrázolják, és a log-rank teszttel hasonlítják össze. A többváltozós elemzéseket Cox-regresszióval végezzük. A másik elsődleges végpont változó, a "gyógyulási arány a 14. napon" dichotóm eredményként kerül elemzésre. A regressziós elemzések a logisztikus regressziós modellt fogják használni. A kétváltozós elemzésben a p <0,2 változókat bevezetjük a modellekbe (beleértve a transzplantációval kapcsolatosakat is). A hajlampontszámot (az összehasonlítás alatt álló két kezeléstípus mindegyikének megkapásának valószínűségét) egy nem parszimoniális többváltozós logisztikus regressziós modell segítségével számítják ki, amelyben a kezelés típusa lesz az eredményváltozó, és a hajlampontszámokat bevezetik a modellekbe. A kezelés és más változók közötti kölcsönhatásokat feltárjuk és bevonjuk a modellbe, ha jelentős módosító hatást okoznak. A változók kiválasztása visszafelé lépésenkénti eljárással történik. Az illeszkedést mindvégig értékelni fogják. A végső logisztikai modellek kiválasztásához az Akaike információs kritériumot (AIC) fogják használni. Olyan modelleket választunk, amelyek minimalizálják a Kullback-Leibler eltérést a modell és a tényleges adatok között. Az osztályon belüli korrelációs együttható kiszámítása annak érdekében történik, hogy többszintű elemzésen keresztül felmérjük a "Központ-hatás" szabályozásának szükségességét.

Ha a minta nagysága elegendő, további elemzést is végeznek, amely a hajlampontszám alapján egyeztetett betegekre korlátozódik. Minden olyan beteget, aki egyfajta kezelésben részesült, egy másik típusú antibiotikummal kezelt pácienssel párosítják, amelyet a hajlampontszám logitjának 0,2-ével egyenlő szélességű tolómérővel értékelnek.

• Célkitűzés 2. Összehasonlítani a különböző antimikrobiális szerek hatékonyságát SOT-ban és nem SOT-ban szenvedő betegek között (a „nem transzplantált” INCREMENT kohorszból származó megfelelő kontrollok felhasználásával).

• A transzplantált betegeknél előforduló eseteket (Transplant-INCREMENT kohorsz) az INCREMENT kohorszból kiválasztott, nem transzplantált betegek eseteivel ellenőrzik. Két kontrollcsoport kerül meghatározásra a következő kritériumok szerint:

  • Klinikai változók: életkor, BSI forrása, SIRS (szeptikus sokk) súlyossága, megszerzése.
  • Egy adott kezelésre való hajlam pontszáma.
• Az összehasonlítandó kezelésekkel kezelt betegek alcsoportjai kerülnek kiválasztásra.
• Ugyanazokat a kritériumokat kell követni az 1. célból származó empirikus és végleges kezelésekre vonatkozóan.
• Az elsődleges végpontok is ugyanazok, mint az 1. célkitűzésnél, azaz "bármilyen okból bekövetkező halálozás a 30. napig" és "gyógyulási arány a 14. napon".
• Az összehasonlítás alatt álló két kezelési típusra való hajlam pontszámot úgy számítjuk ki, hogy logisztikus regresszióval nyerünk egy nem parszimionális többváltozós modellt, amelyben az eredményváltozó a kezelés típusa lesz. A magyarázó változók közé tartozik az életkor, a nem, a központ, az osztály típusa, a beszerzés, a Charlson-index, a Pitt-pontszám, a SIRS súlyossága és a forrás.
• Az egyváltozós elemzést követően többváltozós elemzést kell végezni a kezelés típusának és a transzplantációnak a fő és másodlagos kimeneti változókkal való kiigazított összefüggésének vizsgálatára logisztikus regresszió (a 14. napon elért klinikai válasz esetén), valamint a mortalitás Cox-regressziója segítségével. Ha a halálig eltelt idő nem áll rendelkezésre, logisztikus regressziót alkalmazunk a 30 napos mortalitás meghatározásához. Logisztikus regressziót is alkalmaznak a 72 órás és 30 napos klinikai válaszhoz. A hajlampontszám minden esetben hozzáadásra kerül; a Charlson-pontszám, a Pitt-pontszám, a SIRS súlyossága, a forrás és a transzplantációval kapcsolatos változók is hozzáadásra kerülnek. A kezelés és más változók közötti kölcsönhatásokat feltárjuk és bevonjuk a modellbe, ha jelentős módosító hatást okoznak. A változók kiválasztása visszafelé lépésenkénti eljárással történik. Az illeszkedést mindvégig értékeljük. A végső logisztikai modellek kiválasztásához az Akaike információs kritériumot (AIC) fogják használni. Olyan modelleket választunk, amelyek minimalizálják a Kullback-Leibler eltérést a modell és a tényleges adatok között. Az osztályon belüli korrelációs együttható kiszámítása annak érdekében történik, hogy a „Közép-hatás” szabályozásának szükségességét többszintű elemzéssel felmérjük.

Az elemzéseket az R szoftverrel (3.0.1-es verzió) végzik el, SPSS 18.0 szoftver és többszintű elemzés (MLwiN Version 2.1, University of Bristol).

Mikrobiológiai vizsgálatok

A különböző intézmények által biztosított megvalósíthatósági tesztek megerősítették, hogy a legtöbb részt vevő kórház rendelkezik ESBL- és/vagy karbapenemáz-termelők készletével, amelyek a klinikai esetekhez kapcsolódnak, és amelyek a vizsgálati időszak alatt az INCREMENT-SOT adatbázisba kerülnek. A részt vevő központok felkérést kapnak arra, hogy őrizzék meg ezeket a multirezisztens izolátumokat mindaddig, amíg nem áll rendelkezésre finanszírozás ezeknek a baktériummintáknak a különböző részt vevő intézményekből egy spanyolországi központi laboratóriumba történő szállítására, a mikroorganizmusok központi gyűjteményének létrehozása érdekében. A multirezisztens Enterobacterales központi gyűjteményét fenotípusos (antimikrobiális érzékenység mikrohígítással) és genotípusos vizsgálatok (rezisztencia-determinánsok, molekuláris tipizálás, plazmidok vizsgálata, filogenetikai vizsgálatok) elvégzésére fogják használni, és értékelni fogják e paraméterek kapcsolatát a klinikai adatokkal. Ezenkívül a gyűjtemény létrehozása után várhatóan a konzorcium kutatócsoportjai erős pozícióban lesznek, hogy pályázati felhívások keretében támogatást pályázzanak ilyen típusú tanulmányok elvégzésére.