Virkning av spesifikke antimikrobielle midler og MIC-verdier på utfallet av blodstrømsinfeksjoner på grunn av ESBL- eller karbapenemase-produserende enterobacterales i solid organtransplantasjon: en observasjons multinasjonal studie. (INCREMENT-SOT)

METODER

Studiedesign: multisenter, internasjonal retrospektiv kohortstudie.

Nettsteder: flere ekspertetterforskere fra forskjellige land vil bli invitert. Kriterier for deltakelse vil inkludere tilgjengelighet til en database med nødvendige data eller evne til å samle inn data i ettertid i tide.

Prosedyresentre vil motta en personlig nøkkel på e-post for tilgang til en elektronisk saksrapportfil (CRF), på det offisielle INCREMENT-SOT-nettstedet på http://www.increment-sotproject.org/

Deltakersentrene vil bli bedt om å inkludere:

• Tidligere publiserte saker: alle disse sakene bør inkluderes hvis mulig. At saken tidligere er publisert bør presiseres i databasen.

• I tillegg vil deltakerne bli bedt om å inkludere påfølgende episoder oppdaget ved å gå gjennom databasene deres (kliniske, infeksjonskontroll eller mikrobiologiske poster) fra januar 2004 til oktober 2016, i henhold til følgende kriterier:

  • For ESBL-produsenter: Påfølgende tilfeller der enzymet ble karakterisert minst til gruppenivå ved PCR (det er CTX-M, SHV, TEM) bør prioriteres til tross for diagnostiseringsdato. Dersom PCR-karakterisering ikke ble utført, kan tilfeller der ESBL-produksjon ble identifisert ved bruk av standard fenotypisk metode inkluderes.
  • For karbapenemase-produsenter: tilfeller der karbapenemase-genet ble påvist ved en molekylær metode eller isolatet viste en identisk fenotype som tidligere karakteriserte karbapenemase-produsenter påvist på samme sted.

Samlet sett, for å unngå seleksjonsskjevheter, bør påfølgende saker i henhold til tidligere kriterier inkluderes.

Variabler

En felles, online database er utviklet. Tilgang til denne databasen vil være begrenset til autoriserte forskere ved bruk av et individuelt brukernavn og passord.

Hovedutfallsvariabler: Kursrate på dag 14 og dødelighet av alle årsaker frem til dag 30. For sikkerhetsproblemer, hyppighet og typer nyre- og levertoksisitet.

Sekundære utfallsvariabler: Mortalitet etter 72 timer, 7, 14 og 90 dager, klinisk bedring etter 72 timer, klinisk kur etter dag 28. Nyre- og levertoksisitet og andre alvorlige bivirkninger.

Forklarende variabler:

• Demografi
• Bruk av antibiotika innen 30 dager før BSI.
• Alvorlighetsgraden av kroniske underliggende tilstander: McCabe og Charlson-indeks
• Akutt alvorlighetsgrad av underliggende sykdom: Pitt-score i løpet av dagen før BSI.
• Type anskaffelse
• Kilde til BSI
• Alvorlighetsgraden av SIRS ved presentasjon
• Mikroorganisme, MIC-er, klinisk kategori (følsom, middels, resistent), retningslinje (CLSI eller EUCAST), resistensmekanismer hvis studert.
• Empirisk terapi
• Definitiv terapi
• Bakteremikildekontroll: drenering innen de første fire dagene, fjerning av protesemateriale, fjerning av infisert kateter, etc.
• Nyrefunksjon når bakteriemi oppsto (kreatininclearance).
• Selektiv intestinal dekontaminering (SID) i løpet av de foregående 12 månedene og type SID (medikamenter brukt).

• Variabler relatert til transplantasjon:

  • Type SOT
  • Dag etter transplantasjon
  • Akutt avvisning innen 30 dager før BSI
  • Leukopeni (antall lymfocytter, lymfocyttsubpopulasjoner, immunglobuliner og komplement).
  • Basal immunsuppresjon
  • Induksjon av immunsuppresjon
  • Profylakse med TMP/SMX innen 30 dager før BSI
  • Kirurgisk reoperasjon.
  • Urinkateter.
  • Urinstenose (nyre)
  • Biliær stenose (lever)
  • Traqueal stenose (lunge)
  • Dialyse etter transplantasjon innen 30 dager før BSI
  • CMV-replikasjon innen 30 dager før BSI
  • CMV-sykdom innen 30 dager før BSI
  • Mekanisk ventilasjon
  • Annen understrekingstilstand

Definisjoner

• Klinisk signifikant bakteriemi: bakteriemi som oppstår hos en pasient som oppfyller kriterier for systemisk inflammatorisk respons (se nedenfor, sepsiskriterier).
• Charlson-indeks: tegnsetting beregnes automatisk ved å fylle ut dataene i databasen. Alternativt, hvis Pitt-score tidligere ble beregnet, kan den legges direkte til databasen. For alle sykdommer er en medisinsk diagnose i diagram nok. I tillegg bør følgende kriterier brukes: 1,Diabetes mellitus: antidiabetisk terapi (oral eller insulin); 2, Kronisk lungesykdom: enhver sykdom som fører til kronisk respiratorisk insuffisiens; 3, Hjerteinfarkt: EKG-bevis; 4, Kongestiv hjertesvikt: NYHA grad II eller høyere; 5, perifer arteriell sykdom: når det forårsaker hudsår eller behov for revaskularisering eller amputasjon; 6. Demens: hvis det i betydelig grad begrenser uavhengigheten for grunnleggende aktiviteter; 7, Bindevevssykdom: ved behov for immunsuppressiv terapi, 8. Leversykdom: kronisk hepatitt, betydelig leverfibrose eller skrumplever; 9,Nyresykdom: kreatininclearance <30 ml/min eller behov for kromdialyse; 10 Enhver svulst: enhver malignitet som krever kjemoterapi og/eller strålebehandling eller palliativ behandling.
• McCabe-klassifisering (modifisert). Dette er en klassifisering for den kroniske underliggende tilstanden (ikke den akutte tilstanden): ikke-dødelig underliggende sykdom (ingen underliggende sykdom eller relatert død forventes å oppstå i løpet av de neste 5 årene), til slutt dødelig underliggende sykdom (relatert død forventes å inntreffe i løpet av de neste 5 årene), eller raskt dødelig sykdom (relatert død forventes å inntreffe i løpet av det neste året).
• Pitt-score: tegnsetting beregnes automatisk ved å fylle ut dataene i databasen, som skal samles inn i ettertid innen 24 timer før diagnosen bakteriemi. Alternativt, hvis Pitt-score hadde blitt beregnet tidligere, kan den legges til direkte.

• SIRS alvorlighetsgrad

  • Sepsis: minst 2 av følgende: temperatur >38ºC eller <36ºC, respirasjonsfrekvens >20 eller PaCO2 <32 mmHg, hjertefrekvens >90, endret mental status, systolisk blodtrykk <90 mmHg, leukocyttantall >12.000/mm3 eller < 4000/mm3 eller umodne former >10%.
  • Alvorlig sepsis: sepsis pluss en av følgende: hypotensjon (systolisk BP <90 mmHg, median BP <70 mmHg, reduksjon i median BO >40 mmGh), organdysfunksjon (respiratorisk, nyre, lever, nevrologisk, hematologisk) eller hyperlaktatemi ( > 3 mmol/L)
  • Septisk sjokk: vedvarende hypotensjon som ikke reagerer på væskestøttebehandling og krever inotropisk støtte.

• Oppkjøp. Nosokomial dersom infeksjonstegn/symptomer startet >48 timer etter sykehusinnleggelse eller mindre enn 48 timer etter utskrivning. Ellers bør saken betraktes som fellesskapsstart.

  o Ved fellesskapsutbrudd anses episoden som helsehjelpsassosiert dersom den oppfyller noen av følgende kriterier de siste 3 månedene: innleggelse på akuttsenter, enhver form for dialyse, kirurgi, spesialisert hjemmesykepleie, behandling på dagsykehus, evt. type invasiv prosedyre (endoskopi, urin- eller vaskulær kateterisering, etc.) eller beboer på langtidspleie.

• Kilde: CDC-definisjoner for sykehusinfeksjoner vil bli brukt som referanse; imidlertid kan kliniske og mikrobiologiske kriterier som evaluert av etterforskerne brukes for tolkning. En kilde trenger ikke være mikrobiologisk bekreftet dersom nok kliniske kriterier er tilstede.
• Empirisk terapi: administreres før følsomhetsrapport er tilgjengelig.
• Definitiv terapi: administreres når følsomhetsrapporten er tilgjengelig. Hvis empirisk terapi ble fortsatt, er det ikke nødvendig å fylle ut de definitive terapidataene.

• Resultatdefinisjoner:

  • Forbedring: delvis kontroll eller oppløsning av tegn og symptomer relatert til infeksjonen, eller oppløsning, men antibiotikabehandling er fortsatt nødvendig.
  • Ikke-forbedring eller forverring: klinisk situasjon kvalifisert som lik eller verre sammenlignet med den ved diagnosepunktet for bakteriemi.
  • Kur: oppløsning av alle tegn og symptomer relatert til infeksjonen, og antibiotikabehandling er ikke lenger nødvendig.
  • Død: pasientens død uansett årsak.
  • Nyretoksisitet: utvikling av akutt nyreskade i henhold til RIFLE-kriterier (Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, Mehta RL, Palevsky P, Acute Dialysis Quality Initiative arbeidsgruppe: Akutt nyresvikt - definisjon, utfallsmål, dyremodeller, væskebehandling og informasjon teknologibehov: Den andre internasjonale konsensuskonferansen til gruppen akutt dialysekvalitetsinitiativ (ADQI). Crit Care 2004, 8:R204 - R212.
  • Levertoksisitet: Pasienter vil anses å ha levertoksisitet når de presenterte alanintransaminase-, aspartataminotransferase- eller bilirubinøkninger på mer enn to ganger øvre grense for normalområdet. Toksisitet anses som alvorlig når symptomatiske økninger er mer enn tre ganger eller asymptomatiske økninger er mer enn fem ganger normale nivåer.
  • Alvorlig bivirkning (SAD): Enhver hendelse som blir dødelig eller livstruende, gir en betydelig eller vedvarende endring (ifølge hovedetterforskeren), krever sykehusinnleggelse eller forlengelse av en eksisterende sykehusinnleggelse, produserer en medfødt anomali eller resulterer i overdose av stoffene som er inkludert i denne studen. Enhver toksisitet av grad 4 vil bli betraktet som en SAD (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Version 3.0).

Kvalitet på data

Data vil bli godkjent og signert av ansvarlig etterforsker i hvert senter. Det anbefales at datainnsamlere utpekt av PI-er i hver institusjon er opplært i god klinisk praksis. Alle data vil bli sentralt gjennomgått; Forespørsler vil bli sendt for manglende data, samt data som viser inkonsekvenser eller avvik. Data vil bli analysert per senter; de sentrene som viser betydelige forskjeller med gjennomsnittet, vil bli bedt om å gjennomgå dataene sine.

Statistisk analyseplan

• Mål 1: Å evaluere effektiviteten og sikkerheten til ulike antibiotika som brukes til behandling av infeksjoner forårsaket av ESBL- og karbapenemase-produserende Enterobacterales i SOT-populasjonen.

Separate statistiske analyser vil bli utført ved å gruppere de ulike antibiotika som skal evalueres i de to subkohortene av empirisk og definitiv terapi, som vil bli analysert separat; aktiv/inaktiv empirisk terapi vil være en potensiell konfounder når man analyserer definitiv terapi og omvendt. For å bli tildelt spesifikke behandlingsarmer, må pasienter ha mottatt legemidlene i henhold til følgende spesifikke kriterier:

• Empirisk terapi: Pasienter fikk medikamentet som monoterapi (bortsett fra hvis kombinasjon vurderes) innen 24 timer etter at blodkulturen ble tatt og før tilgjengelige antibiogramresultater. Antibiotikumet må ha blitt administrert i minst 48 timer, med unntak av pasienter som døde før 48 timer, som vil bli inkludert hvis døden inntraff etter 1 hel dag med behandling med det tildelte regimet (og vil ellers bli ekskludert).
• Definitiv terapi: Legemidlet ble administrert som monoterapi (bortsett fra hvis kombinasjon vurderes) når følsomhetsdata var tilgjengelig. Når mer enn ett medikament ble brukt, vil kun legemidler som ble administrert i minst halvparten av varigheten av den definitive behandlingen inkluderes i denne studien.

Den primære endepunktsvariabelen, nemlig "dødelighet uansett årsak til dag 30", av pasienter behandlet i begge kohorter vil bli plottet ved hjelp av Kaplan-Meier-kurver og sammenlignet med log-rank-testen. Multivariate analyser vil bli utført ved bruk av Cox regresjon. Den andre primære endepunktsvariabelen, "Cure rate at day 14", vil bli analysert som et dikotomt utfall. Regresjonsanalyser vil bruke den logistiske regresjonsmodellen. Variabler med p-verdi <0,2 i den bivariate analysen vil bli introdusert i modeller (inkludert de som er relatert til transplantasjon). En tilbøyelighetsskåre (sannsynligheten for å motta hver av de to behandlingstypene som sammenlignes) vil bli beregnet ved hjelp av en ikke-parsimonisk multivariat logistisk regresjonsmodell der behandlingstypen vil være utfallsvariabelen og tilbøyelighetsskårer vil bli introdusert i modellene. Interaksjoner mellom behandling og andre variabler vil bli utforsket og inkludert i modellen dersom de forårsaker en signifikant modifiserende effekt. Variabler vil bli valgt ved hjelp av en bakover trinnvis prosess. God passform vil bli vurdert gjennomgående. Akaike Information Criterion (AIC) vil bli brukt til å velge de endelige logistikkmodellene. Modellene som velges vil være de som minimerer Kullback-Leibler-divergensen mellom modellen og de faktiske dataene. Intraklassekorrelasjonskoeffisienten vil bli beregnet for å vurdere behovet for å kontrollere "Sentereffekten" gjennom en flernivåanalyse.

Hvis prøvestørrelsen er tilstrekkelig, vil det også bli utført en tilleggsanalyse begrenset til pasienter matchet på grunnlag av tilbøyelighetsskåre. Hver pasient som mottok en type behandling vil bli matchet med en som fikk behandling med den andre typen antibiotika evaluert, ved å bruke skyvelære med bredde lik 0,2 av standardavviket til logiten til tilbøyelighetsskåren.

• Mål 2. Å sammenligne effekten av forskjellige antimikrobielle midler mellom SOT- og ikke-SOT-pasienter (ved å bruke matchede kontroller fra "ikke-transplanterte" INCREMENT-kohorten).

• Tilfeller som oppstod hos transplanterte pasienter (Transplant-INCREMENT-kohorten) vil bli kontrollert med tilfeller hos ikke-transplanterte pasienter valgt fra INCREMENT-kohorten. To kontrollgrupper vil bli definert i henhold til følgende kriterier:

  • Kliniske variabler: alder, kilde til BSI, alvorlighetsgrad av SIRS (septisk sjokk), erverv.
  • Tilbøyelighetspoeng til å motta en bestemt behandling.
• Underkohorter med pasienter behandlet med behandlingene som skal sammenlignes vil bli valgt ut.
• De samme kriteriene om empiriske og definitive behandlinger fra mål 1 vil bli fulgt.
• Primære endepunkter vil også være de samme som for mål 1, dvs. "dødelighet uansett årsak til dag 30" og "helbredelsesrate på dag 14".
• En tilbøyelighetsskåre for å motta de to behandlingstypene som sammenlignes vil bli beregnet ved å oppnå en ikke-parsimonisk multivariat modell ved logistisk regresjon der utfallsvariabelen vil være behandlingstypen. Forklarende variabler vil inkludere alder, kjønn, senter, type avdeling, anskaffelse, Charlson-indeks, Pitt-score, alvorlighetsgrad av SIRS og kilde.
• Etter univariat analyse vil multivariat analyse for å undersøke den justerte assosiasjonen av behandlingstype og transplantasjon med de viktigste og sekundære utfallsvariablene utføres ved bruk av logistisk regresjon (for klinisk respons på dag 14) og ved Cox-regresjon for dødelighet. Hvis tiden frem til døden ikke er tilgjengelig, vil logistisk regresjon bli brukt for 30-dagers dødelighet. Logistisk regresjon vil også bli brukt for 72-timers og 30-dagers klinisk respons. Tilbøyelighetsskåren vil bli lagt til i alle tilfeller; også Charlson score, Pitt score, alvorlighetsgrad av SIRS, kilde og transplantasjonsrelaterte variabler vil bli lagt til. Interaksjoner mellom behandling og andre variabler vil bli utforsket og inkludert i modellen dersom de forårsaker en signifikant modifiserende effekt. Variabler vil bli valgt ved hjelp av en bakover trinnvis prosess. God passform vil bli vurdert gjennomgående. Akaike Information Criterion (AIC) vil bli brukt til å velge de endelige logistikkmodellene. Modellene som velges vil være de som minimerer Kullback-Leibler-divergensen mellom modellen og de faktiske dataene. Intraklassekorrelasjonskoeffisienten vil bli beregnet for å vurdere nødvendigheten av å kontrollere "Sentereffekten" gjennom en flernivåanalyse.

Analysene vil bli utført ved hjelp av R-programvare (versjon 3.0.1), SPSS 18.0 programvare og multilevel analyse (MLwiN versjon 2.1, University of Bristol).

Mikrobiologiske studier

Gjennomførbarhetstester levert av de forskjellige institusjonene bekreftet at de fleste deltakende sykehus har en lagersamling av ESBL- og/eller karbapenemase-produsenter knyttet til de kliniske tilfellene som vil bli inkludert i INCREMENT-SOT-databasen i løpet av studieperioden. Deltakende sentre vil bli invitert til å beholde disse multiresistente isolatene inntil finansiering er tilgjengelig for å sende disse bakterieprøvene fra de forskjellige deltakende institusjonene til et sentrallaboratorium i Spania, for å generere en sentral samling av mikroorganismer. Denne sentrale samlingen av multiresistente Enterobacterales vil bli brukt til å utføre fenotypiske (antimikrobiell følsomhet ved mikrofortynning) og genotypiske studier (resistensdeterminanter, molekylær typing, plasmidstudier, fylogenetiske studier) og forholdet mellom disse parameterne og kliniske data vil bli evaluert. Når samlingen er generert, forventes det også at forskningsgrupper i konsortiet vil være i en sterk posisjon til å søke om midler i konkurranseutlysninger for å gjennomføre denne typen studier.