Wpływ określonych środków przeciwdrobnoustrojowych i wartości MIC na wyniki zakażeń krwi wywołanych przez Enterobacterales wytwarzające ESBL lub karbapenemazy w przeszczepach narządów miąższowych: wielonarodowe badanie obserwacyjne. (INCREMENT-SOT)

METODY

Projekt badania: wieloośrodkowe, międzynarodowe retrospektywne badanie kohortowe.

Miejsca: zaproszonych zostanie wielu ekspertów śledczych z różnych krajów. Kryteriami uczestnictwa będą m.in. dostępność bazy danych z wymaganymi danymi lub możliwość retrospektywnego gromadzenia danych w odpowiednim czasie.

Ośrodki procedur otrzymają e-mailem klucz osobisty umożliwiający dostęp do elektronicznego pliku opisu przypadku (CRF) na oficjalnej stronie internetowej INCREMENT-SOT pod adresem http://www.increment-sotproject.org/

Ośrodki dla uczestników zostaną poproszone o uwzględnienie:

• Wcześniej opublikowane przypadki: wszystkie te przypadki powinny zostać uwzględnione, jeśli to możliwe. W bazie należy podać fakt, że sprawa była wcześniej publikowana.

• Dodatkowo, uczestnicy zostaną poproszeni o uwzględnienie kolejnych epizodów wykrytych podczas przeglądania swoich baz danych (zapisów klinicznych, kontroli zakażeń lub mikrobiologicznych) od stycznia 2004 r. do października 2016 r., zgodnie z następującymi kryteriami:

  • Dla producentów ESBL: Kolejne przypadki, w których enzym został scharakteryzowany co najmniej na poziomie grupy metodą PCR (tj. CTX-M, SHV, TEM) powinny być traktowane priorytetowo niezależnie od daty rozpoznania. Jeśli nie przeprowadzono charakteryzacji PCR, można uwzględnić przypadki, w których zidentyfikowano wytwarzanie ESBL przy użyciu standardowej metody fenotypowej.
  • Dla producentów karbapenemazy: przypadki, w których gen karbapenemazy wykryto metodą molekularną lub izolat wykazywał identyczny fenotyp jak poprzednio scharakteryzowani producenci karbapenemaz wykryty w tym samym miejscu.

Ogólnie rzecz biorąc, aby uniknąć błędów selekcji, należy uwzględnić kolejne przypadki zgodnie z poprzednimi kryteriami.

Zmienne

Zaprojektowano wspólną, internetową bazę danych. Dostęp do tej bazy danych będzie ograniczony do upoważnionych badaczy za pomocą indywidualnej nazwy użytkownika i hasła.

Główne zmienne wyników: wskaźnik wyleczeń w dniu 14 i śmiertelność z dowolnej przyczyny do dnia 30. Kwestie bezpieczeństwa, częstotliwość i rodzaje toksyczności dla nerek i wątroby.

Drugorzędowe zmienne wyniku: śmiertelność po 72 godzinach, 7, 14 i 90 dniach, poprawa kliniczna po 72 godzinach, wyleczenie kliniczne w dniu 28. Toksyczne działanie na nerki i wątrobę oraz inne poważne zdarzenia niepożądane.

Wyjaśniające zmienne:

• Demografia
• Stosowanie antybiotyków w ciągu 30 dni przed BSI.
• Nasilenie przewlekłych schorzeń podstawowych: indeks McCabe'a i Charlsona
• Ostra ciężkość choroby podstawowej: wynik Pitta w ciągu dnia przed BSI.
• Rodzaj nabycia
• Źródło BSI
• Nasilenie SIRS podczas prezentacji
• Drobnoustroje, wartości MIC, kategoria kliniczna (wrażliwy, średni, oporny), wytyczne (CLSI lub EUCAST), mechanizmy oporności, jeśli zostały zbadane.
• Terapia empiryczna
• Ostateczna terapia
• Kontrola źródła bakterii: drenaż w ciągu pierwszych czterech dni, usunięcie materiału protetycznego, usunięcie zakażonego cewnika itp.
• Czynność nerek, gdy wystąpiła bakteriemia (klirens kreatyniny).
• Selektywna dekontaminacja jelit (SID) w ciągu ostatnich 12 miesięcy i rodzaj SID (stosowane leki).

• Zmienne związane z transplantacją:

  • Rodzaj SOT
  • Dzień po transplantacji
  • Ostre odrzucenie w ciągu 30 dni przed BSI
  • Leukopenia (liczba limfocytów, subpopulacje limfocytów, immunoglobuliny i dopełniacz).
  • Podstawowa immunosupresja
  • Indukcja immunosupresji
  • Profilaktyka TMP/SMX w ciągu 30 dni przed BSI
  • Reoperacja chirurgiczna.
  • Cewnik moczowy.
  • Zwężenie dróg moczowych (nerki)
  • Zwężenie dróg żółciowych (wątroby)
  • Zwężenie tchawicy (płuco)
  • Dializa potransplantacyjna w ciągu 30 dni przed BSI
  • Replikacja CMV w ciągu 30 dni przed BSI
  • choroba CMV w ciągu 30 dni przed BSI
  • Mechaniczna wentylacja
  • Inny stan podkreślenia

Definicje

• Klinicznie istotna bakteriemia: bakteriemia występująca u pacjenta, który spełnia kryteria ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (patrz poniżej, kryteria sepsy).
• Indeks Charlsona: interpunkcja jest obliczana automatycznie poprzez uzupełnienie danych w bazie danych. Alternatywnie, jeśli wynik Pitta został wcześniej obliczony, można go dodać bezpośrednio do bazy danych. W przypadku wszystkich chorób wystarczy diagnoza medyczna w karcie. Dodatkowo należy zastosować następujące kryteria: 1, Cukrzyca: leczenie przeciwcukrzycowe (doustne lub insulina); 2, Przewlekła choroba płuc: każda choroba prowadząca do przewlekłej niewydolności oddechowej; 3, zawał mięśnia sercowego: dowód EKG; 4, zastoinowa niewydolność serca: stopień II lub wyższy według NYHA; 5, Choroba tętnic obwodowych: gdy powoduje owrzodzenie skóry lub konieczność rewaskularyzacji lub amputacji; 6. Demencja: jeśli znacznie ogranicza samodzielność w zakresie podstawowych czynności; 7. Choroby tkanki łącznej: jeśli wymagają leczenia immunosupresyjnego. 8. Choroby wątroby: przewlekłe zapalenie wątroby, znaczne zwłóknienie lub marskość wątroby; 9, choroba nerek: klirens kreatyniny <30 ml/min lub konieczność dializy chromowej; 10 Dowolny nowotwór: każdy nowotwór wymagający chemioterapii i/lub radioterapii lub opieki paliatywnej.
• Klasyfikacja McCabe (zmodyfikowana). Jest to klasyfikacja przewlekłego stanu podstawowego (nie stanu ostrego): choroba podstawowa nieprowadząca do zgonu (w ciągu najbliższych 5 lat nie oczekuje się wystąpienia choroby podstawowej ani związanego z nią zgonu), choroba podstawowa ostatecznie prowadząca do zgonu (przewiduje się powiązany zgon w ciągu najbliższych 5 lat) lub szybko prowadzącej do zgonu choroby (zgon związany z nią nastąpi w następnym roku).
• Wynik Pitta: interpunkcja jest obliczana automatycznie poprzez uzupełnienie danych w bazie danych, które należy zebrać retrospektywnie w ciągu 24 godzin przed rozpoznaniem bakteriemii. Alternatywnie, jeśli wynik Pitta został obliczony wcześniej, można go bezpośrednio dodać.

• nasilenie SIRS

  • Sepsa: co najmniej 2 z następujących: temperatura >38ºC lub <36ºC, częstość oddechów >20 lub PaCO2 <32 mmHg, częstość akcji serca >90, zmieniony stan psychiczny, skurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg, liczba leukocytów >12 000/mm3 lub < 4000/mm3 lub formy niedojrzałe >10%.
  • Ciężka sepsa: posocznica plus jedno z następujących: niedociśnienie (ciśnienie skurczowe <90 mmHg, mediana BP <70 mmHg, zmniejszenie mediany BO >40 mmGh), dysfunkcja narządów (oddechowych, nerek, wątroby, neurologiczna, hematologiczna) lub hiperlaktatemia ( > 3 mmol/L)
  • Wstrząs septyczny: utrzymujące się niedociśnienie niereagujące na leczenie wspomagające płynami i wymagające wsparcia inotropowego.

• Nabytek. Szpitalne, jeśli oznaki/objawy zakażenia rozpoczęły się > 48 godzin po przyjęciu do szpitala lub w mniej niż 48 godzin po wypisaniu ze szpitala. W przeciwnym razie przypadek należy uznać za społeczny.

  o W przypadku wystąpienia pozaszpitalnego epizod uważa się za związany z opieką zdrowotną, jeśli w ciągu ostatnich 3 miesięcy spełniał którekolwiek z poniższych kryteriów: hospitalizacja w oddziale intensywnej terapii, dowolny rodzaj dializy, zabieg chirurgiczny, specjalistyczna opieka domowa, opieka w oddziale dziennym, wszelkie rodzaj zabiegu inwazyjnego (endoskopia, cewnikowanie układu moczowego lub naczyniowego itp.) lub rezydent placówki opieki długoterminowej.

• Źródło: definicje CDC dotyczące zakażeń szpitalnych zostaną wykorzystane jako odniesienie; jednakże kryteria kliniczne i mikrobiologiczne ocenione przez badaczy mogą być wykorzystane do interpretacji. Źródło nie musi być potwierdzone mikrobiologicznie, jeśli istnieją wystarczające kryteria kliniczne.
• Terapia empiryczna: stosowana przed udostępnieniem raportu dotyczącego wrażliwości.
• Terapia ostateczna: podawana, gdy dostępny jest raport wrażliwości. W przypadku kontynuacji terapii empirycznej nie ma konieczności wypełniania ostatecznych danych dotyczących terapii.

• Definicje wyników:

  • Poprawa: częściowa kontrola lub ustąpienie objawów przedmiotowych i podmiotowych związanych z infekcją lub ustąpienie, ale nadal konieczna jest antybiotykoterapia.
  • Brak poprawy lub pogorszenie: stan kliniczny zakwalifikowany jako podobny lub gorszy w porównaniu do stanu w momencie rozpoznania bakteriemii.
  • Wyleczenie: ustąpienie wszystkich oznak i objawów związanych z infekcją, a antybiotykoterapia nie jest już konieczna.
  • Martwy: śmierć pacjenta z jakiegokolwiek powodu.
  • Toksyczność nerek: rozwój ostrego uszkodzenia nerek zgodnie z kryteriami RIFLE (Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, Mehta RL, Palevsky P, grupa robocza Acute Dialysis Quality Initiative: Acute nerek - definicja, miary wyników, modele zwierzęce, terapia płynami i informacje potrzeby technologiczne: Druga międzynarodowa konferencja uzgodnieniowa grupy ds. inicjatywy jakości ostrej dializy (ADQI). Crit Care 2004, 8: R204 - R212.
  • Toksyczne działanie na wątrobę: U pacjentów wystąpi hepatotoksyczność, jeśli aktywność aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej lub bilirubiny zwiększy się ponad dwukrotnie powyżej górnej granicy normy. Toksyczność uważa się za ciężką, gdy objawowe podwyższenie jest ponad trzykrotnie lub bezobjawowe podwyższenie jest ponad pięć razy większe niż normalne poziomy.
  • Ciężkie zdarzenie niepożądane (SAD): każde zdarzenie, które prowadzi do zgonu lub zagrożenia życia, powoduje istotną lub trwałą zmianę (według głównego badacza), wymaga hospitalizacji pacjenta lub przedłużenia istniejącej hospitalizacji, powoduje wadę wrodzoną lub skutkuje przedawkowaniem leki zawarte w tym badaniu. Każda toksyczność stopnia 4 zostanie uznana za SAD (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Version 3.0).

Jakość danych

Dane zostaną zatwierdzone i podpisane przez odpowiedzialnego badacza w każdym ośrodku. Zaleca się, aby osoby zbierające dane wyznaczone przez PI w każdej Instytucji zostały przeszkolone w zakresie Dobrej Praktyki Klinicznej. Wszystkie dane będą centralnie przeglądane; zapytania będą wysyłane w przypadku brakujących danych oraz danych wykazujących niespójności lub rozbieżności. Dane będą analizowane według ośrodka; ośrodki wykazujące istotne różnice w stosunku do średniej zostaną poproszone o weryfikację swoich danych.

Plan analizy statystycznej

• Cel 1: Ocena skuteczności i bezpieczeństwa różnych antybiotyków stosowanych w leczeniu zakażeń wywołanych przez Enterobacterales wytwarzające ESBL i karbapenemazy w populacji SOT.

Oddzielne analizy statystyczne zostaną przeprowadzone poprzez pogrupowanie różnych antybiotyków do oceny w dwie podkohorty terapii empirycznej i ostatecznej, które zostaną przeanalizowane oddzielnie; aktywna/nieaktywna terapia empiryczna będzie potencjalnym czynnikiem zakłócającym podczas analizy ostatecznej terapii i vice versa. Aby zostać przydzielonym do określonych ramion leczenia, pacjenci muszą otrzymać leki zgodnie z następującymi szczegółowymi kryteriami:

• Terapia empiryczna: pacjenci otrzymywali lek w monoterapii (z wyjątkiem przypadków, gdy rozważa się leczenie skojarzone) w ciągu 24 godzin od pobrania krwi i przed uzyskaniem wyników antybiogramu. Antybiotyk musi być podawany przez co najmniej 48 godzin, z jednym wyjątkiem pacjentów, którzy zmarli przed upływem 48 godzin, którzy zostaną włączeni, jeśli zgon nastąpił po 1 pełnym dniu leczenia przypisanym schematem (w przeciwnym razie zostaną wykluczeni).
• Terapia ostateczna: lek podawano w monoterapii (z wyjątkiem przypadków, gdy rozważa się leczenie skojarzone), gdy dostępne były dane dotyczące wrażliwości. Gdy stosowano więcej niż jeden lek, do badania włączono tylko te leki, które były podawane przez co najmniej połowę czasu trwania ostatecznej terapii.

Pierwszorzędowa zmienna punktu końcowego, a mianowicie „śmiertelność z dowolnej przyczyny do dnia 30”, pacjentów leczonych w obu kohortach zostanie wykreślona za pomocą krzywych Kaplana-Meiera i porównana za pomocą testu log-rank. Analizy wielowymiarowe zostaną przeprowadzone przy użyciu regresji Coxa. Druga zmienna pierwszorzędowego punktu końcowego, „Wskaźnik wyleczeń w dniu 14”, zostanie przeanalizowana jako wynik dychotomiczny. Analizy regresji będą wykorzystywać model regresji logistycznej. Zmienne o wartości p <0,2 w analizie dwuwymiarowej zostaną wprowadzone do modeli (w tym związanych z transplantacją). Wynik skłonności (prawdopodobieństwo otrzymania każdego z dwóch porównywanych typów leczenia) zostanie obliczony przy użyciu nieoszczędnego wielowymiarowego modelu regresji logistycznej, w którym rodzaj leczenia będzie zmienną wynikową, a oceny skłonności zostaną wprowadzone do modeli. Interakcje między leczeniem a innymi zmiennymi zostaną zbadane i uwzględnione w modelu, jeśli spowodują znaczący efekt modyfikujący. Zmienne zostaną wybrane przy użyciu wstecznego procesu krokowego. Dobroć dopasowania będzie oceniana przez cały czas. Kryterium informacyjne Akaike (AIC) zostanie użyte do wyboru ostatecznych modeli logistycznych. Wybrane modele będą takie, które minimalizują rozbieżność Kullbacka-Leiblera między modelem a rzeczywistymi danymi. Obliczony zostanie współczynnik korelacji wewnątrzklasowej w celu oceny konieczności kontrolowania „efektu środka” poprzez analizę wielopoziomową.

Jeśli wielkość próby jest wystarczająca, zostanie również przeprowadzona dodatkowa analiza ograniczona do pacjentów dobranych na podstawie wskaźnika skłonności. Każdy pacjent, który otrzymał jeden rodzaj leczenia, zostanie dopasowany do pacjenta, który otrzymał leczenie innym rodzajem ocenianego antybiotyku, przy użyciu suwmiarki o szerokości równej 0,2 odchylenia standardowego logitu oceny skłonności.

• Cel 2. Porównanie skuteczności różnych środków przeciwdrobnoustrojowych między pacjentami z SOT i pacjentami bez SOT (przy użyciu dopasowanych kontroli z kohorty INCREMENT „nieprzeszczepionych”).

• Przypadki, które wystąpiły u pacjentów po przeszczepie (kohorta Transplant-INCREMENT) będą kontrolowane z przypadkami u pacjentów bez przeszczepu wybranych z kohorty INCREMENT. Zostaną zdefiniowane dwie grupy kontrolne według następujących kryteriów:

  • Zmienne kliniczne: wiek, źródło BSI, ciężkość SIRS (wstrząs septyczny), nabycie.
  • Wynik skłonności do poddania się określonemu leczeniu.
• Zostaną wybrane subkohorty z pacjentami leczonymi terapiami do porównania.
• Obowiązują te same kryteria dotyczące leczenia empirycznego i ostatecznego z celu 1.
• Pierwszorzędowe punkty końcowe będą również takie same jak dla celu 1, tj. „śmiertelność z dowolnej przyczyny do dnia 30” oraz „wskaźnik wyleczeń w dniu 14”.
• Wynik skłonności do otrzymania dwóch porównywanych rodzajów leczenia zostanie obliczony poprzez uzyskanie nieoszczędnego modelu wielowymiarowego za pomocą regresji logistycznej, w której zmienną wynikową będzie typ leczenia. Zmienne objaśniające obejmują wiek, płeć, ośrodek, typ oddziału, nabycie, wskaźnik Charlsona, wynik Pitta, nasilenie SIRS i źródło.
• Po analizie jednoczynnikowej zostanie przeprowadzona analiza wieloczynnikowa w celu zbadania skorygowanego związku rodzaju leczenia i przeszczepu z głównymi i drugorzędowymi zmiennymi wyniku przy użyciu regresji logistycznej (dla odpowiedzi klinicznej w dniu 14) i regresji Coxa dla śmiertelności. Jeśli czas do śmierci jest niedostępny, dla śmiertelności 30-dniowej zostanie zastosowana regresja logistyczna. Regresja logistyczna zostanie również zastosowana do 72-godzinnej i 30-dniowej odpowiedzi klinicznej. Ocena skłonności zostanie dodana we wszystkich przypadkach; dodany zostanie również wynik Charlsona, wynik Pitta, nasilenie SIRS, źródło i zmienne związane z przeszczepem. Interakcje między leczeniem a innymi zmiennymi zostaną zbadane i uwzględnione w modelu, jeśli spowodują znaczący efekt modyfikujący. Zmienne zostaną wybrane przy użyciu wstecznego procesu krokowego. Dobro dopasowania będzie oceniane przez cały czas. Kryterium informacyjne Akaike (AIC) zostanie użyte do wyboru ostatecznych modeli logistycznych. Wybrane modele będą takie, które minimalizują rozbieżność Kullbacka-Leiblera między modelem a rzeczywistymi danymi. Obliczony zostanie współczynnik korelacji wewnątrzklasowej w celu oceny konieczności kontrolowania „efektu środka” poprzez analizę wielopoziomową.

Analizy zostaną wykonane z wykorzystaniem oprogramowania R (wersja 3.0.1), Oprogramowanie SPSS 18.0 i analiza wielopoziomowa (MLwiN wersja 2.1, University of Bristol).

Badania mikrobiologiczne

Testy wykonalności przeprowadzone przez różne instytucje potwierdziły, że większość szpitali biorących udział w badaniu posiada zbiór zapasów producentów ESBL i/lub karbapenemazy związanych z przypadkami klinicznymi, które zostaną włączone do bazy danych INCREMENT-SOT w okresie badania. Uczestniczące ośrodki zostaną poproszone o przechowywanie tych wieloopornych izolatów do czasu udostępnienia funduszy na wysyłkę tych próbek bakterii z różnych uczestniczących instytucji do centralnego laboratorium w Hiszpanii w celu wygenerowania centralnej kolekcji mikroorganizmów. Ta centralna kolekcja wielolekoopornych Enterobacterales zostanie wykorzystana do przeprowadzenia badań fenotypowych (wrażliwość na środki przeciwdrobnoustrojowe przez mikrorozcieńczenia) i genotypowych (determinanty oporności, typowanie molekularne, badanie plazmidów, badania filogenetyczne) oraz ocena związku tych parametrów z danymi klinicznymi. Oczekuje się również, że po wygenerowaniu kolekcji grupy badawcze wchodzące w skład konsorcjum będą miały silną pozycję do ubiegania się o finansowanie w konkurencyjnych konkursach na prowadzenie tego typu badań.