Effekten av specifika antimikrobiella medel och MIC-värden på utfallet av blodomloppsinfektioner på grund av ESBL- eller karbapenemas-producerande Enterobacterales vid transplantation av fasta organ: en observations multinationell studie. (INCREMENT-SOT)

METODER

Studiedesign: multicenter, internationell retrospektiv kohortstudie.

Webbplatser: flera expertutredare från olika länder kommer att bjudas in. Kriterier för deltagande kommer att omfatta tillgång till en databas med nödvändiga uppgifter eller förmåga att i efterhand samla in uppgifterna i tid.

Procedurcenter kommer att få via e-post en personlig nyckel för åtkomst till en elektronisk fallrapportfil (CRF), på den officiella INCREMENT-SOT-webbplatsen på http://www.increment-sotproject.org/

Deltagarcentren kommer att uppmanas att inkludera:

• Tidigare publicerade fall: alla dessa fall bör inkluderas om möjligt. Att ärendet tidigare publicerats bör anges i databasen.

• Dessutom kommer deltagarna att uppmanas att inkludera på varandra följande episoder som upptäckts genom att granska deras databaser (kliniska, infektionskontroll eller mikrobiologiska register) från januari 2004 till oktober 2016, enligt följande kriterier:

  • För ESBL-producenter: Konsekutiva fall där enzymet karakteriserats åtminstone till gruppnivå med PCR (det är, CTX-M, SHV, TEM) bör prioriteras trots datum för diagnos. Om PCR-karakterisering inte utfördes kan fall där ESBL-produktion identifierats med en vanlig fenotypisk metod inkluderas.
  • För karbapenemasproducenter: fall där karbapenemasgenen detekterades med en molekylär metod eller isolatet visade en identisk fenotyp som tidigare karakteriserade karbapenemasproducenter som upptäckts på samma plats.

Sammantaget, för att undvika snedvridning av urvalet, bör på varandra följande fall enligt tidigare kriterier inkluderas.

Variabler

En gemensam onlinedatabas har utformats. Tillgång till denna databas kommer att vara begränsad till auktoriserade forskare genom att använda ett individuellt användarnamn och lösenord.

Huvudutfallsvariabler: Botningsfrekvens vid dag 14 och dödlighet av alla orsaker fram till dag 30. För säkerhetsfrågor, frekvens och typer av njur- och levertoxicitet.

Sekundära utfallsvariabler: Mortalitet vid 72 timmar, 7, 14 och 90 dagar, klinisk förbättring vid 72 timmar, klinisk bot vid dag 28. Njur- och levertoxicitet och andra allvarliga biverkningar.

Förklarande variabler:

• Demografi
• Användning av antibiotika inom 30 dagar före BSI.
• Svårighetsgraden av kroniska underliggande tillstånd: McCabe och Charlson index
• Akut svårighetsgrad av underliggande sjukdom: Pitt-poäng under dagen före BSI.
• Typ av förvärv
• Källa till BSI
• Allvarligheten hos SIRS vid presentationen
• Mikroorganismer, MIC:er, klinisk kategori (känslig, intermediär, resistent), riktlinje (CLSI eller EUCAST), resistensmekanismer om de studeras.
• Empirisk terapi
• Definitiv terapi
• Bakteremikälla Kontroll: dränering inom de första fyra dagarna, avlägsnande av protesmaterial, avlägsnande av infekterad kateter, etc.
• Njurfunktion när bakteriemi inträffade (kreatininclearance).
• Selektiv intestinal dekontaminering (SID) under de senaste 12 månaderna och typ av SID (läkemedel som används).

• Variabler relaterade till transplantation:

  • Typ av SOT
  • Dag efter transplantation
  • Akut avstötning inom 30 dagar före BSI
  • Leukopeni (antal lymfocyter, lymfocytsubpopulationer, immunglobuliner och komplement).
  • Basal immunsuppression
  • Induktion av immunsuppression
  • Profylax med TMP/SMX inom 30 dagar före BSI
  • Kirurgisk reoperation.
  • Urinkateter.
  • Urinstenos (njur)
  • Gallstenos (lever)
  • Traqueal stenos (lunga)
  • Dialys efter transplantation inom 30 dagar före BSI
  • CMV-replikering inom 30 dagar före BSI
  • CMV-sjukdom inom 30 dagar före BSI
  • Mekanisk ventilation
  • Annat understruket skick

Definitioner

• Kliniskt signifikant bakteriemi: bakteriemi som uppstår hos en patient som uppfyller kriterierna för systemisk inflammatorisk respons (se nedan, sepsiskriterier).
• Charlson index: skiljetecken beräknas automatiskt genom att fylla i data i databasen. Alternativt, om Pitt-poängen tidigare beräknats, kan den läggas till direkt i databasen. För alla sjukdomar räcker det med en medicinsk diagnos i diagram. Dessutom bör följande kriterier användas: 1,Diabetes mellitus: antidiabetisk terapi (oral eller insulin); 2, Kronisk lungsjukdom: varje sjukdom som leder till kronisk andningsinsufficiens; 3, Hjärtinfarkt: EKG-bevis; 4, Kongestiv hjärtsvikt: NYHA grad II eller högre; 5, perifer artärsjukdom: när det orsakar hudsår eller behov av revaskularisering eller amputation; 6. Demens: om det avsevärt begränsar oberoendet för grundläggande aktiviteter; 7, Bindvävssjukdom: vid behov av immunsuppressiv terapi, 8. Leversjukdom: kronisk hepatit, signifikant leverfibros eller cirros; 9,Njursjukdom: kreatininclearance <30 ml/min eller behov av kromdialys; 10 Alla tumörer: alla maligniteter som kräver kemoterapi och/eller strålbehandling eller palliativ vård.
• McCabe klassificering (modifierad). Detta är en klassificering för det kroniska underliggande tillståndet (inte det akuta tillståndet): icke-dödlig underliggande sjukdom (ingen underliggande sjukdom eller relaterad död förväntas inträffa under de kommande 5 åren), slutligen dödlig underliggande sjukdom (relaterad död förväntas inträffa under de kommande 5 åren), eller snabbt dödlig sjukdom (relaterad död förväntas inträffa under nästa år).
• Pitt-poäng: interpunktion beräknas automatiskt genom att fylla i data i databasen, som ska samlas in i efterhand inom 24 timmar före diagnosen bakteriemi. Alternativt, om Pitt-poängen hade beräknats tidigare, kan den läggas till direkt.

• SIRS svårighetsgrad

  • Sepsis: minst 2 av följande: temperatur >38ºC eller <36ºC, andningsfrekvens >20 eller PaCO2 <32 mmHg, hjärtfrekvens >90, förändrad mental status, systoliskt blodtryck <90 mmHg, leukocytantal >12 000/mm3 eller < 4 000/mm3 eller omogna former >10 %.
  • Allvarlig sepsis: sepsis plus något av följande: hypotoni (systoliskt BP <90 mmHg, median BP <70 mmHg, minskning av median BO >40 mmGh), organdysfunktion (andningsvägar, njurar, lever, neurologisk, hematologisk) eller hyperlaktatemi ( > 3 mmol/L)
  • Septisk chock: ihållande hypotoni som inte svarar på vätskestödsbehandling och kräver inotropt stöd.

• Förvärv. Nosokomial om infektionstecken/symtom började >48 timmar efter sjukhusinläggning eller mindre än 48 timmar efter utskrivning. I annat fall bör ärendet betraktas som gemenskapsstart.

  o Vid samhällsdebut anses episoden vara sjukvårdsrelaterad om den uppfyller något av följande kriterier under de senaste 3 månaderna: sjukhusvistelse på akutvårdscentral, någon form av dialys, operation, specialiserad hemvård, vård på dagsjukhus, ev. typ av invasiv procedur (endoskopi, urin- eller vaskulär kateterisering, etc.) eller boende på långtidsvårdsanstalt.

• Källa: CDC-definitioner för nosokomiala infektioner kommer att användas som referens; dock kan kliniska och mikrobiologiska kriterier som utvärderas av utredarna användas för tolkning. En källa behöver inte bekräftas mikrobiologiskt om tillräckligt många kliniska kriterier finns.
• Empirisk terapi: administreras innan känslighetsrapport finns tillgänglig.
• Definitiv terapi: administreras när känslighetsrapporten finns tillgänglig. Om empirisk terapi fortsattes är det inte nödvändigt att fylla i de definitiva terapidata.

• Resultatdefinitioner:

  • Förbättring: partiell kontroll eller upplösning av tecken och symtom relaterade till infektionen, eller upplösning men antibiotikabehandling är fortfarande nödvändig.
  • Icke-förbättring eller försämring: klinisk situation kvalificerad som liknande eller värre i jämförelse med den vid diagnosen bakteriemi.
  • Botemedel: upplösning av alla tecken och symtom relaterade till infektionen, och antibiotikabehandling är inte längre nödvändig.
  • Död: patientens död oavsett orsak.
  • Njurtoxicitet: utveckling av akut njurskada enligt RIFLE-kriterier (Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, Mehta RL, Palevsky P, Acute Dialysis Quality Initiative arbetsgrupp: Akut njursvikt - definition, resultatmått, djurmodeller, vätskebehandling och information teknologibehov: Den andra internationella konsensuskonferensen för gruppen för akut dialyskvalitetsinitiativ (ADQI). Crit Care 2004, 8:R204 - R212.
  • Levertoxicitet: Patienter kommer att anses ha hepatotoxicitet när de uppvisar förhöjningar av alanintransaminas, aspartataminotransferas eller bilirubin på mer än två gånger den övre gränsen för normalområdet. Toxiciteten anses vara allvarlig när symtomatiska förhöjningar är mer än tre gånger eller asymtomatiska förhöjningar är mer än fem gånger de normala nivåerna.
  • Allvarlig biverkning (SAD): Varje händelse som blir dödlig eller livshotande, ger en betydande eller ihållande förändring (enligt huvudutredaren), kräver sjukhusvistelse eller förlängning av en befintlig sjukhusvistelse, ger en medfödd anomali eller leder till överdos av drogerna som ingår i denna avel. All toxicitet av grad 4 kommer att betraktas som en SAD (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Version 3.0).

Kvaliteten på data

Data kommer att godkännas och undertecknas av ansvarig utredare i varje center. Det rekommenderas att datainsamlare som utsetts av PI:er på varje institution utbildas i god klinisk praxis. All data kommer att granskas centralt; frågor kommer att skickas för saknade data samt data som visar inkonsekvenser eller avvikelser. Data kommer att analyseras per center; de centra som visar betydande skillnader med genomsnittet kommer att uppmanas att granska sina uppgifter.

Statistisk analysplan

• Mål 1: Att utvärdera effektiviteten och säkerheten hos olika antibiotika som används för behandling av infektioner orsakade av ESBL- och karbapenemas-producerande Enterobacterales i SOT-populationen.

Separata statistiska analyser kommer att utföras genom att gruppera de olika antibiotika som ska utvärderas i de två subkohorterna av empirisk och definitiv terapi, som kommer att analyseras separat; aktiv/inaktiv empirisk terapi kommer att vara en potentiell konfunderare vid analys av definitiv terapi och vice versa. För att tilldelas specifika behandlingsgrupper måste patienter ha fått läkemedlen enligt följande specifika kriterier:

• Empirisk terapi: patienter fick läkemedlet som monoterapi (förutom om kombination övervägs) inom 24 timmar efter att blododlingen togs och innan antibiogramresultaten var tillgängliga. Antibiotikumet måste ha administrerats i minst 48 timmar, med undantag för patienter som dog före 48 timmar, som kommer att inkluderas om döden inträffade efter en hel dags behandling med den tilldelade regimen (och i övrigt kommer att uteslutas).
• Definitiv terapi: läkemedlet administrerades som monoterapi (förutom om kombination övervägs) när känslighetsdata fanns tillgängliga. När mer än ett läkemedel användes kommer endast läkemedel som administrerats under minst halva varaktigheten av den definitiva behandlingen att inkluderas i denna studie.

Den primära endpointvariabeln, nämligen "dödlighet oavsett orsak fram till dag 30", för patienter som behandlas i båda kohorterna kommer att plottas med Kaplan-Meier-kurvor och jämföras med log-rank-testet. Multivariata analyser kommer att utföras med Cox-regression. Den andra primära endpoint-variabeln, "Cure rate at day 14", kommer att analyseras som ett dikotomt resultat. Regressionsanalyser kommer att använda den logistiska regressionsmodellen. Variabler med p-värde <0,2 i den bivariata analysen kommer att introduceras i modeller (inklusive de som är relaterade till transplantation). Ett benägenhetspoäng (sannolikheten att få var och en av de två behandlingstyperna som jämförs) kommer att beräknas med hjälp av en icke-parsimonisk multivariat logistisk regressionsmodell där behandlingstypen kommer att vara utfallsvariabeln och benägenhetspoäng kommer att introduceras i modellerna. Interaktioner mellan behandling och andra variabler kommer att utforskas och inkluderas i modellen om de orsakar en signifikant modifierande effekt. Variabler kommer att väljas med en stegvis bakåtprocess. God passform kommer att bedömas genomgående. Akaike Information Criterion (AIC) kommer att användas för att välja de slutliga logistikmodellerna. Modellerna som väljs kommer att vara de som minimerar Kullback-Leibler-divergensen mellan modellen och faktiska data. Intraklasskorrelationskoefficienten kommer att beräknas för att bedöma behovet av att kontrollera "Centereffekten" genom en multinivåanalys.

Om provstorleken är tillräcklig kommer en ytterligare analys begränsad till patienter som matchas på basis av benägenhetspoäng också att utföras. Varje patient som fått en typ av behandling kommer att matchas med en som fått behandling med den andra typen av antibiotika utvärderad, med hjälp av skjutmått med bredd lika med 0,2 av standardavvikelsen för logit för benägenhetspoängen.

• Mål 2. Att jämföra effekten av olika antimikrobiella medel mellan SOT- och icke-SOT-patienter (med hjälp av matchade kontroller från INCREMENT-kohorten "icke-transplanterade").

• Fall som inträffade hos transplanterade patienter (Transplant-INCREMENT-kohorten) kommer att kontrolleras med fall hos icke-transplanterade patienter valda från INCREMENT-kohorten. Två kontrollgrupper kommer att definieras enligt följande kriterier:

  • Kliniska variabler: ålder, källa till BSI, svårighetsgrad av SIRS (septisk chock), förvärv.
  • Benägenhetspoäng att få en viss behandling.
• Underkohorter med patienter som behandlas med de behandlingar som ska jämföras kommer att väljas ut.
• Samma kriterier för empiriska och definitiva behandlingar från mål 1 kommer att följas.
• Primära endpoints kommer också att vara desamma som för mål 1, d.v.s. "dödlighet oavsett orsak till dag 30" och "botningsfrekvens vid dag 14".
• En benägenhetspoäng att ta emot de två behandlingstyperna som jämförs kommer att beräknas genom att erhålla en icke-parsimonisk multivariat modell genom logistisk regression där utfallsvariabeln kommer att vara behandlingstypen. Förklarande variabler kommer att inkludera ålder, kön, centrum, typ av avdelning, förvärv, Charlson-index, Pitt-poäng, svårighetsgrad av SIRS och källa.
• Efter univariat analys kommer multivariat analys för att undersöka det justerade sambandet mellan behandlingstyp och transplantation med de huvudsakliga och sekundära utfallsvariablerna att utföras genom att använda logistisk regression (för kliniskt svar på dag 14) och med Cox-regression för mortalitet. Om tiden fram till döden inte är tillgänglig kommer logistisk regression att användas för 30-dagars dödlighet. Logistisk regression kommer också att användas för 72-timmars och 30-dagars kliniskt svar. Benägenhetspoängen kommer att läggas till i alla fall; även Charlson-poäng, Pitt-poäng, svårighetsgrad av SIRS, källa och transplantationsrelaterade variabler kommer att läggas till. Interaktioner mellan behandling och andra variabler kommer att utforskas och inkluderas i modellen om de orsakar en signifikant modifierande effekt. Variabler kommer att väljas med en stegvis bakåtprocess. God passform kommer att bedömas genomgående. Akaike Information Criterion (AIC) kommer att användas för att välja de slutliga logistikmodellerna. Modellerna som väljs kommer att vara de som minimerar Kullback-Leibler-divergensen mellan modellen och faktiska data. Intraklasskorrelationskoefficienten kommer att beräknas för att bedöma nödvändigheten av att kontrollera "Centereffekten" genom en multilevel-analys.

Analyserna kommer att utföras med R-programvara (version 3.0.1), SPSS 18.0-programvara och multilevel-analys (MLwiN Version 2.1, University of Bristol).

Mikrobiologiska studier

Genomförbarhetstester från de olika institutionerna bekräftade att de flesta deltagande sjukhusen har en lagersamling av ESBL- och/eller karbapenemasproducenter associerade med de kliniska fall som kommer att inkluderas i INCREMENT-SOT-databasen under studieperioden. Deltagande center kommer att bjudas in att behålla dessa multiresistenta isolat tills finansiering finns tillgänglig för att skicka dessa bakterieprover från de olika deltagande institutionerna till ett centralt laboratorium i Spanien, för att generera en central samling av mikroorganismer. Denna centrala samling av multiresistenta Enterobacterales kommer att användas för att utföra fenotypiska (antimikrobiell känslighet genom mikrospädning) och genotypiska studier (resistensdeterminanter, molekylär typning, plasmidstudier, fylogenetiska studier) och förhållandet mellan dessa parametrar och kliniska data kommer att utvärderas. När samlingen väl är genererad förväntas det också att forskargrupper i konsortiet kommer att ha en stark position att ansöka om medel i konkurrensutsatta utlysningar för att genomföra denna typ av studier.