Impact des antimicrobiens spécifiques et des valeurs de CMI sur le résultat des infections du sang dues aux entérobactéries productrices de BLSE ou de carbapénèmase dans la transplantation d'organes solides : une étude multinationale observationnelle. (INCREMENT-SOT)

MÉTHODES

Conception de l'étude : étude de cohorte rétrospective internationale multicentrique.

Sites : plusieurs enquêteurs experts de différents pays seront invités. Les critères de participation comprendront l'accessibilité à une base de données contenant les données requises ou la capacité de collecter rétrospectivement les données en temps opportun.

Les centres de procédure recevront par e-mail une clé personnelle pour accéder à un dossier de rapport de cas électronique (CRF), sur le site officiel d'INCREMENT-SOT à l'adresse http://www.increment-sotproject.org/

Les centres participants seront invités à inclure :

• Cas déjà publiés : tous ces cas doivent être inclus si possible. Le fait que le cas ait été publié antérieurement doit être précisé dans la base de données.

• De plus, les participants seront invités à inclure les épisodes consécutifs détectés en examinant leurs bases de données (dossiers cliniques, de contrôle des infections ou microbiologiques) de janvier 2004 à octobre 2016, selon les critères suivants :

  • Pour les producteurs de BLSE : Les cas consécutifs pour lesquels l'enzyme a été caractérisée au moins au niveau du groupe par PCR (c'est-à-dire CTX-M, SHV, TEM) doivent être priorisés malgré la date de diagnostic. Si la caractérisation par PCR n'a pas été effectuée, les cas dans lesquels la production de BLSE a été identifiée à l'aide d'une méthode phénotypique standard peuvent être inclus.
  • Pour les producteurs de carbapénémase : cas dans lesquels le gène de la carbapénémase a été détecté par une méthode moléculaire ou l'isolat a montré un phénotype identique aux producteurs de carbapénémase précédemment caractérisés détectés au même site.

Globalement, pour éviter les biais de sélection, les cas consécutifs selon les critères précédents doivent être inclus.

variables

Une base de données commune en ligne a été conçue. L'accès à cette base de données sera limité aux chercheurs autorisés par l'utilisation d'un nom d'utilisateur et d'un mot de passe individuels.

Principales variables de résultat : taux de guérison au jour 14 et mortalité toutes causes jusqu'au jour 30. Pour des questions de sécurité, fréquence et types de toxicité rénale et hépatique.

Variables secondaires : mortalité à 72 heures, 7, 14 et 90 jours, amélioration clinique à 72 heures, guérison clinique à 28 jours. Toxicité rénale et hépatique et autres événements indésirables graves.

Variables explicatives:

• Démographie
• Utilisation d'antibiotiques dans les 30 jours précédant le BSI.
• Gravité des affections chroniques sous-jacentes : indice de McCabe et Charlson
• Sévérité aiguë de la maladie sous-jacente : score de Pitt la veille de la BSI.
• Type d'acquisition
• Source de BSI
• Gravité du SRIS à la présentation
• Micro-organisme, CMI, catégorie clinique (Susceptible, Intermédiaire, Résistant), recommandation (CLSI ou EUCAST), mécanismes de résistance si étudiés.
• Thérapie empirique
• Thérapie définitive
• Contrôle à la source de la bactériémie : drainage dans les quatre premiers jours, retrait du matériel prothétique, retrait du cathéter infecté, etc.
• Fonction rénale en cas de bactériémie (clairance de la créatinine).
• Décontamination Intestinale Sélective (SID) au cours des 12 derniers mois et type de SID (médicaments utilisés).

• Variables liées à la transplantation :

  • Type de SOT
  • Le lendemain de la greffe
  • Rejet aigu dans les 30 jours précédant le BSI
  • Leucopénie (nombre de lymphocytes, sous-populations de lymphocytes, immunoglobulines et complément).
  • Immunosuppression basale
  • Induction de l'immunosuppression
  • Prophylaxie avec TMP/SMX dans les 30 jours précédant le BSI
  • Réintervention chirurgicale.
  • Cathéter urinaire.
  • Sténose urinaire (rénale)
  • Sténose biliaire (foie)
  • Sténose traqueale (poumon)
  • Dialyse post-transplantation dans les 30 jours précédant le BSI
  • Réplication CMV dans les 30 jours précédant le BSI
  • Maladie à CMV dans les 30 jours précédant le BSI
  • Ventilation mécanique
  • Autre condition sous-jacente

Définitions

• Bactériémie cliniquement significative : bactériémie qui survient chez un patient qui remplit les critères de réponse inflammatoire systémique (voir ci-dessous, critères de septicémie).
• Indice de Charlson : la ponctuation est automatiquement calculée en remplissant les données de la base de données. Alternativement, si le score de Pitt a déjà été calculé, il peut être ajouté directement à la base de données. Pour toutes les maladies, un diagnostic médical au dossier suffit. De plus, les critères suivants doivent être utilisés : 1, Diabète sucré : traitement antidiabétique (oral ou insuline) ; 2, Maladie pulmonaire chronique : toute maladie entraînant une insuffisance respiratoire chronique ; 3, infarctus du myocarde : preuves électrocardiographiques ; 4, Insuffisance cardiaque congestive : grade II de la NYHA ou supérieur ; 5, maladie artérielle périphérique : lorsqu'elle provoque un ulcère cutané ou la nécessité d'une revascularisation ou d'une amputation ; 6. Démence : si elle limite considérablement l'autonomie pour les activités de base ; 7, Maladie du tissu conjonctif : si besoin d'un traitement immunosuppresseur, 8. Maladie du foie : hépatite chronique, fibrose hépatique importante ou cirrhose ; 9, maladie rénale : clairance de la créatinine <30 ml/min ou nécessité d'une dialyse chromique ; 10 Toute tumeur : toute tumeur maligne nécessitant une chimiothérapie et/ou une radiothérapie ou des soins palliatifs.
• Classification McCabe (modifiée). Il s'agit d'une classification de l'affection sous-jacente chronique (et non de l'affection aiguë) : maladie sous-jacente non mortelle (aucune maladie sous-jacente ou décès connexe ne devrait survenir au cours des 5 prochaines années), maladie sous-jacente finalement mortelle (un décès connexe devrait survenir dans les 5 prochaines années), ou une maladie rapidement mortelle (le décès lié devrait survenir l'année prochaine).
• Score de Pitt : la ponctuation est automatiquement calculée en renseignant les données de la base de données, qui doivent être collectées rétrospectivement dans les 24 heures précédant le diagnostic de bactériémie. Alternativement, si le score de Pitt a été calculé précédemment, il peut être directement ajouté.

• Gravité du SRIS

  • Septicémie : au moins 2 des éléments suivants : température > 38 ºC ou < 36 ºC, fréquence respiratoire > 20 ou PaCO2 < 32 mmHg, fréquence cardiaque > 90, état mental altéré, pression artérielle systolique < 90 mmHg, nombre de leucocytes > 12 000/mm3 ou < 4 000/mm3 ou formes immatures > 10 %.
  • Septicémie sévère : septicémie plus l'un des éléments suivants : hypotension (TA systolique < 90 mmHg, TA médiane <70 mmHg, diminution de la BO médiane >40 mmGh), dysfonctionnement d'organe (respiratoire, rénal, hépatique, neurologique, hématologique) ou hyperlactatémie ( > 3 mmoles/L)
  • Choc septique : hypotension prolongée ne répondant pas à la thérapie de soutien liquidien et nécessitant un soutien inotrope.

• Acquisition. Nosocomiale si les signes/symptômes d'infection ont commencé > 48 heures après l'admission à l'hôpital ou moins de 48 heures après la sortie de l'hôpital. Sinon, le cas doit être considéré comme d'origine communautaire.

  o S'il est d'origine communautaire, l'épisode est considéré comme associé aux soins de santé s'il remplit l'un des critères suivants au cours des 3 derniers mois : hospitalisation en centre de soins aigus, tout type de dialyse, chirurgie, soins à domicile spécialisés, soins en hôpital de jour, tout type d'intervention invasive (endoscopie, cathétérisme urinaire ou vasculaire, etc.) ou résident en établissement de soins de longue durée.

• Source : les définitions des CDC pour les infections nosocomiales seront utilisées comme référence ; cependant, les critères cliniques et microbiologiques tels qu'évalués par les investigateurs peuvent être utilisés pour l'interprétation. Une source n'a pas besoin d'être confirmée microbiologiquement si suffisamment de critères cliniques sont présents.
• Traitement empirique : administré avant que le rapport de sensibilité ne soit disponible.
• Traitement définitif : administré une fois que le rapport de sensibilité est disponible. Si le traitement empirique a été poursuivi, il n'est pas nécessaire de remplir les données thérapeutiques définitives.

• Définitions des résultats :

  • Amélioration : contrôle partiel ou résolution des signes et symptômes liés à l'infection, ou résolution mais une antibiothérapie reste nécessaire.
  • Non amélioration ou détérioration : situation clinique qualifiée de similaire ou pire par rapport à celle au moment du diagnostic de bactériémie.
  • Guérison : résolution de tous les signes et symptômes liés à l'infection, et l'antibiothérapie n'est plus nécessaire.
  • Mort : décès du patient quelle qu'en soit la cause.
  • Toxicité rénale : développement d'une lésion rénale aiguë selon les critères RIFLE (Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, Mehta RL, Palevsky P, groupe de travail Acute Dialysis Quality Initiative : insuffisance rénale aiguë - définition, mesures des résultats, modèles animaux, fluidothérapie et information besoins technologiques : la deuxième conférence internationale de consensus du groupe de l'initiative sur la qualité de la dialyse aiguë (ADQI). Soins critiques 2004, 8:R204 - R212.
  • Toxicité hépatique : les patients seront considérés comme présentant une hépatotoxicité lorsqu'ils présentent des élévations de l'alanine transaminase, de l'aspartate aminotransférase ou de la bilirubine supérieures à deux fois la limite supérieure de la plage normale. La toxicité est considérée comme grave lorsque les élévations symptomatiques sont plus de trois fois supérieures ou lorsque les élévations asymptomatiques sont supérieures à cinq fois les niveaux normaux.
  • Événement indésirable grave (SAD) : tout événement qui devient mortel ou engage le pronostic vital, produit une altération importante ou persistante (selon l'investigateur principal), nécessite l'hospitalisation du patient ou la prolongation d'une hospitalisation existante, produit une anomalie congénitale ou entraîne un surdosage de les médicaments inclus dans ce haras. Toute toxicité de grade 4 sera considérée comme un SAD (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Version 3.0).

Qualité des données

Les données seront approuvées et signées par l'investigateur responsable dans chaque centre. Il est recommandé que les collecteurs de données désignés par les PI dans chaque Institution soient formés aux Bonnes Pratiques Cliniques. Toutes les données seront examinées de manière centralisée ; des requêtes seront envoyées pour les données manquantes ainsi que les données montrant des incohérences ou des divergences. Les données seront analysées par centre ; les centres présentant des écarts significatifs avec la moyenne seront invités à revoir leurs données.

Plan d'analyse statistique

• Objectif 1 : Évaluer l'efficacité et la sécurité de différents antibiotiques utilisés pour le traitement des infections causées par les entérobactéries productrices de BLSE et de carbapénèmases dans la population SOT.

Des analyses statistiques distinctes seront effectuées en regroupant les différents antibiotiques à évaluer dans les deux sous-cohortes de thérapie empirique et définitive, qui seront analysées séparément ; la thérapie empirique active/inactive sera un facteur de confusion potentiel lors de l'analyse de la thérapie définitive et vice versa. Pour être affectés à des bras de traitement spécifiques, les patients doivent avoir reçu les médicaments selon les critères spécifiques suivants :

• Traitement empirique : les patients ont reçu le médicament en monothérapie (sauf si l'association est envisagée) dans les 24 heures suivant le prélèvement de l'hémoculture et avant la disponibilité des résultats de l'antibiogramme. L'antibiotique doit avoir été administré pendant au moins 48 heures, à la seule exception des patients décédés avant 48 heures, qui seront inclus si le décès est survenu après 1 jour complet de traitement avec le régime assigné (et seront autrement exclus).
• Traitement définitif : le médicament a été administré en monothérapie (sauf si l'association est envisagée) dès que les données de sensibilité étaient disponibles. Lorsque plus d'un médicament a été utilisé, seuls les médicaments qui ont été administrés pendant au moins la moitié de la durée du traitement définitif seront inclus dans cette étude.

La variable principale du critère d'évaluation, à savoir la "mortalité toutes causes jusqu'au jour 30", des patients traités dans les deux cohortes sera tracée à l'aide des courbes de Kaplan-Meier et comparée à l'aide du test du log-rank. Des analyses multivariées seront effectuées à l'aide de la régression de Cox. L'autre variable du critère d'évaluation principal, "Taux de guérison au jour 14", sera analysée comme un résultat dichotomique. Les analyses de régression utiliseront le modèle de régression logistique. Les variables avec une valeur de p <0,2 dans l'analyse bivariée seront introduites dans les modèles (y compris ceux liés à la greffe). Un score de propension (la probabilité de recevoir chacun des deux types de traitement comparés) sera calculé à l'aide d'un modèle de régression logistique multivariée non parcimonieux dans lequel le type de traitement sera la variable de résultat et des scores de propension seront introduits dans les modèles. Les interactions entre le traitement et d'autres variables seront explorées et incluses dans le modèle si elles provoquent un effet modificateur significatif. Les variables seront sélectionnées à l'aide d'un processus pas à pas vers l'arrière. La qualité de l'ajustement sera évaluée tout au long. Le critère d'information d'Akaike (AIC) sera utilisé pour sélectionner les modèles logistiques finaux. Les modèles choisis seront ceux qui minimisent la divergence de Kullback-Leibler entre le modèle et les données réelles. Le coefficient de corrélation intraclasse sera calculé afin d'évaluer la nécessité de contrôler « l'effet centre » par une analyse multiniveaux.

Si la taille de l'échantillon est suffisante, une analyse complémentaire restreinte aux patients appariés sur la base du score de propension sera également réalisée. Chaque patient ayant reçu un type de traitement sera apparié à celui ayant reçu un traitement avec l'autre type d'antibiotique évalué, en utilisant des calibres de largeur égale à 0,2 de l'écart type du logit du score de propension.

• Objectif 2. Comparer l'efficacité de différents antimicrobiens entre patients SOT et non-SOT (en utilisant des témoins appariés de la cohorte INCREMENT « non-greffe »).

• Les cas survenus chez des patients transplantés (cohorte Transplant-INCREMENT) seront contrôlés avec des cas chez des patients non transplantés sélectionnés dans la cohorte INCREMENT. Deux groupes de contrôle seront définis selon les critères suivants :

  • Variables cliniques : âge, source de BSI, sévérité du SIRS (choc septique), acquisition.
  • Score de propension à recevoir un traitement particulier.
• Des sous-cohortes avec des patients traités avec les traitements à comparer seront sélectionnées.
• Les mêmes critères concernant les traitements empiriques et définitifs de l'objectif 1 seront suivis.
• Les critères de jugement principaux seront également les mêmes que pour l'objectif 1, à savoir "mortalité toutes causes jusqu'au jour 30" et "taux de guérison au jour 14".
• Un score de propension à recevoir les deux types de traitement en comparaison sera calculé en obtenant un modèle multivarié non parcimonieux par régression logistique dans lequel la variable de résultat sera le type de traitement. Les variables explicatives comprendront l'âge, le sexe, le centre, le type de service, l'acquisition, l'indice de Charlson, le score de Pitt, la gravité du SIRS et la source.
• Après une analyse univariée, une analyse multivariée pour étudier l'association ajustée du type de traitement et de la transplantation avec les variables de résultat principales et secondaires sera effectuée en utilisant la régression logistique (pour la réponse clinique au jour 14) et la régression de Cox pour la mortalité. Si le temps jusqu'au décès n'est pas disponible, la régression logistique sera utilisée pour la mortalité à 30 jours. La régression logistique sera également utilisée pour la réponse clinique à 72 heures et 30 jours. Le score de propension sera ajouté dans tous les cas ; De plus, le score de Charlson, le score de Pitt, la gravité du SIRS, la source et les variables liées à la greffe seront ajoutés. Les interactions entre le traitement et d'autres variables seront explorées et incluses dans le modèle si elles provoquent un effet modificateur significatif. Les variables seront sélectionnées à l'aide d'un processus pas à pas vers l'arrière. La qualité de l'ajustement sera évaluée tout au long. Le critère d'information d'Akaike (AIC) sera utilisé pour sélectionner les modèles logistiques finaux. Les modèles choisis seront ceux qui minimisent la divergence de Kullback-Leibler entre le modèle et les données réelles. Le coefficient de corrélation intraclasse sera calculé afin d'évaluer la nécessité de contrôler « l'effet centre » par une analyse multiniveaux.

Les analyses seront réalisées à l'aide du logiciel R (version 3.0.1), Logiciel SPSS 18.0 et analyse multiniveaux (MLwiN Version 2.1, Université de Bristol).

Etudes microbiologiques

Les tests de faisabilité fournis par les différentes institutions ont confirmé que la plupart des hôpitaux participants disposent d'un stock de producteurs de BLSE et/ou de carbapénèmases associés aux cas cliniques qui seront inclus dans la base de données INCREMENT-SOT pendant la période d'étude. Les centres participants seront invités à conserver ces isolats multirésistants jusqu'à ce qu'un financement soit disponible pour expédier ces échantillons bactériens des différentes institutions participantes à un laboratoire central en Espagne, afin de générer une collection centrale de micro-organismes. Cette collection centrale d'entérobactéries multirésistantes sera utilisée pour mener des études phénotypiques (sensibilité antimicrobienne par microdilution) et génotypiques (déterminants de résistance, typage moléculaire, étude des plasmides, études phylogénétiques) et la relation de ces paramètres avec les données cliniques sera évaluée. De plus, une fois la collection générée, il est prévu que les groupes de recherche du consortium seront en position de force pour demander un financement dans le cadre d'appels concurrentiels pour mener ce type d'études.