大剂量阿莫西林静注结晶尿的发生率、危险因素及对肾功能的影响 (CRISTAMOX)

阿莫西林是 β-内酰胺类和青霉素 A 亚科的抗生素。它具有时间依赖性杀菌活性。 它主要对传染病中常见的许多细菌物种有活性。 它可以口服或肠胃外给药。 因此，它是一种经常开处方的抗生素，单独或组合使用。 它的消除主要是尿中的活性形式。 它经常在传染病部门以高剂量静脉注射，用于适应症，如脑膜炎、心内膜炎、李斯特菌病或有记录的易感骨关节感染。

已经报道了几种阿莫西林治疗的副作用，如超敏反应、胃肠道不良反应、粘膜皮肤念珠菌病、神经系统毒性和最终的肾脏疾病，即结晶尿或急性间质性肾炎的发生，其频率尚未确定。

有关结晶尿发生的文献主要是病例报告，尚无发病数据。 结晶尿的特征是阿莫西林尿液过饱和后，尿液中出现阿莫西林三水合物结晶。 外观为大针状，孤立或聚集成“扫帚状”晶体，50-300μm，在偏光下呈双折射。 阿莫西林结晶尿的重要性各不相同，有微观的也有宏观的，有时甚至会导致尿路梗阻，并可能导致急性肾功能衰竭 (ARF)，需要进行肾脏替代治疗。 尿量低可能与结晶尿的发生有关，尿液 pH 值在 5 到 7 之间，尿液密度高和阿莫西林剂量高。

阿莫西林结晶尿不常见。 在国家药物警戒数据库中，2013年11月，仅有9例报告病例，年龄在12岁至78岁之间，其中5例重症，其中1例危及生命。 这些数据存在严重的漏报，而且由于以下几个原因，这种影响似乎被严重低估了：在所有中心的常规临床实践中，即使给予高剂量阿莫西林结晶尿，也未发现。 如果在显微镜下进行临床检测，即使进行尿液培养，阿莫西林晶体也可能被误认为是其他晶体。 根据调查人员的经验，自动化系统并不总能检测到这些晶体。 此外，可能接受高剂量阿莫西林的患者通常会受到严重感染，并且由于背景或先前开始的治疗（如与氨基糖苷类药物有关）以及结晶尿的可推定性，更容易发生急性肾功能衰竭很少考虑这些患者的急性肾功能衰竭发作。

最后，最近国家药物警戒数据库中报告病例数量的增加促使人们更加关注这一并发症。

研究人员还认为，阿莫西林结晶尿的发生，即使不包括伴有少无尿性 ARF 的肉眼可见结晶尿的极端病例，也可能增加院内 ARF 的风险。 这种与显着结晶尿发生率相关的效应的证明可能证明在接受静脉内高剂量阿莫西林 (IHDA) 的患者中进行常规实践研究是合理的。

通过对尿液进行直接显微镜检查，寻找阿莫西林结晶尿症相当简单。 如果对这些晶体的诊断阿莫西林成分有疑问，由于外观不典型或合并服用其他可能产生类似晶体的药物，可将样品送至专门的实验室进行红外光谱分析，以确认其为阿莫西林晶体。

IHDA 治疗是结晶尿风险较高的情况。 强调这种与显着的结晶尿发生率相关的影响可能证明在接受 IHDA 的患者的常规实践中提出系统研究建议是合理的。 在兰斯大学医院传染病科发生一例需要肾脏替代治疗并发 ARF 并发药物警戒警报的肉眼结晶尿病例后，在法国大东部的几个中心进行了系统的阿莫西林结晶尿搜索接受 IHDA 的患者有可能在肾脏水平仔细观察这些患者。

研究人员建议，通过一项多中心纵向队列的观察性研究，评估 IHDA 期间阿莫西林结晶尿的发生率，寻找与这种结晶尿发生相关的因素，并衡量这种结晶尿对发生结晶尿的影响院内 ARF。

数据将在中心收集到患者的纸质或计算机记录中。

• 社会人口统计数据。
• 重量和尺寸
• 病史
• 住院开始和结束日期，抗生素治疗开始和结束日期
• 正在进行的治疗 / 肾毒性药物或利尿剂的吸收 / 相关抗生素
• 阿莫西林治疗的适应症
• 静脉摄入量和尿量
• 阿莫西林剂量和使用的阿莫西林品牌和给药途径

• 生物数据

  • 阿莫西林结晶尿（定量）/存在其他晶体
  • 阿莫西林剂量（如果进行）
  • 尿液试纸
  • 尿沉渣和细菌学分析
  • 尿液酸碱度
  • 根据 MDRD 公式的肌酐和肌酐清除率（入院时、开始治疗时、离开时、最小值和最大值）。
  • 白蛋白血症

• IHDA 后 28 天内可能发生的急性肾功能衰竭的特征

  • 急性肾功能衰竭的保留机制
  • 肾脏超声结果（如果执行）。
  • 寻找结晶尿

统计方面：

1. 所需受试者数量的合理性 在阿莫西林治疗期间与药物相关的结晶尿的影响尚不清楚。 关于这个主题的文献由病例报告组成。 然而，在 IHDA 期间低于 5% 的频率不会有显着的临床意义。 然后以 5% 的 alpha 风险计算所需的受试者数量，预期频率为 10%，准确度为 5%，导致所需的受试者数量为 139 名患者。 考虑到 10% 的可能排除，我们计划纳入 153 名患者。

   根据观察到的结晶尿发生率，研究人员将二次讨论所需受试者数量的增加，以获得评估结晶尿对急性肾功能衰竭风险影响的必要能力。

2. 统计分析 ：

   1. 流程图：

      包括、排除和分析的患者的综合将以流程图的形式表示。

   2. 主要终点分析：

它是对 IHDA 下阿莫西林结晶尿累积发生率的描述性分析。 它将以百分比及其 95% 的置信区间表示。

C。次要终点：i。描述性分析：正态分布的定量变量用均值和标准差来描述，非正态分布的定量变量用中位数和四分位距来描述。 定性变量由它们的频率和百分比描述。

二.单变量分析：取决于次要终点，要解释的变量（因变量）是结晶尿的发生或急性肾功能衰竭的发生。 将通过计算比值比及其 95% 置信区间来衡量关联。

三. 多变量分析：根据事件的数量，将建议使用二元逻辑回归模型进行多变量分析。

在有利于结晶尿发生的因素上，变量是单变量分析中p值小于0.20的变量。 阿莫西林血症将被迫进入模型。

在有利于急性肾功能衰竭发生的因素上，变量是单变量分析中p值小于0.20的变量。 结晶尿的发生将被强制进入模型。

将通过计算调整后的比值比及其 95% 置信区间来进行关联测量。