Forekomst, risikofaktorer og indvirkning på nyrefunktionen af ​​udseendet af krystalluri under højdosis intravenøs amoxicillin (CRISTAMOX)

Amoxicillin er et antibiotikum fra familien af ​​β-lactamer og underfamilie penicillin A. Det har en tidsafhængig bakteriedræbende aktivitet. Det er hovedsageligt aktivt på mange bakteriearter, der ofte findes i infektionssygdomme. Det kan indgives oralt eller parenteralt. Det er derfor et hyppigt ordineret antibiotikum, alene eller i kombination. Dets eliminering er hovedsageligt urin i sin aktive form. Det ordineres hyppigt intravenøst ​​i høje doser på afdelinger for infektionssygdomme, ved indikationer som meningitis, endokarditis, listeriose eller dokumenterede modtagelige osteo-artikulære infektioner.

Adskillige amoxicillinbehandlingsbivirkninger er blevet rapporteret, såsom overfølsomhedsreaktioner, gastrointestinale bivirkninger, mukokutan candidiasis, nervesystemtoksicitet og i sidste ende nyresygdom, nemlig forekomsten af ​​krystalluri eller akut interstitiel nefritis, hvis hyppighed er ubestemt.

Litteratur vedrørende forekomsten af ​​krystalluri er hovedsageligt baseret på case-rapporter, og der er ingen incidensdata. Krystalluri er karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​amoxicillin-trihydratkrystaller i urinen efter amoxicillin-urinovermætning. Udseendet er som store nåle, isoleret eller aggregeret til "kostebusk-lignende" krystal, 50-300 µm, med dobbeltbrydende under polariseret lys. Amoxicillinkrystalluri kan være af varierende betydning, mikroskopisk eller makroskopisk, nogle gange op til urinvejsobstruktion og kan forårsage akut nyresvigt (ARF) og kræve nyreudskiftningsterapi. En lav urinproduktion kan være forbundet med forekomsten af ​​krystalluri, såvel som en urin-pH mellem 5 og 7, en høj urintæthed og høje doser af amoxicillin.

Amoxicillin krystalluri anses for at være usædvanlig. I den nationale lægemiddelovervågningsdatabase var der i november 2013 kun 9 indberettede tilfælde, fra 12 til 78 år, hvoraf 5 var alvorligt, hvoraf et var livstruende. Der er en høj underrapportering i disse data, og det ser ud til, at denne påvirkning er stærkt undervurderet af flere grunde: amoxicillinkrystalluri søges ikke i rutinemæssig klinisk praksis i alle centre, selv med høje doser administreret. Det er ikke klinisk påvisbart, hvis det er mikroskopisk, og selvom der udføres en urinkultur, kan amoxicillinkrystaller forveksles med andre krystaller. Det er efterforskerens erfaring, at automatiserede systemer ikke altid opdager disse krystaller. Desuden er patienter, der sandsynligvis får høje doser af amoxicillin, generelt udsat for alvorlige infektioner og er mere udsatte for akut nyresvigt, enten på grund af baggrundsbehandling eller tidligere påbegyndte behandlinger (såsom forbindelsen med aminoglykosider), og tilregneligheden af ​​en krystalluri i forekomsten af en episode med akut nyresvigt blandt disse patienter overvejes sjældent.

Endelig er en nylig stigning i antallet af indberettede tilfælde i den nationale lægemiddelovervågningsdatabase et incitament til at være mere opmærksom på denne komplikation.

Efterforskerne mener også, at forekomsten af ​​en amoxicillin-krystalluri, selv bortset fra ekstreme tilfælde af makroskopisk krystalluri kompliceret af oligo-anurisk ARF, kan øge risikoen for intrahospital ARF. Påvisningen af ​​en sådan effekt forbundet med en forekomst af signifikant krystalluri kan retfærdiggøre forskning i rutinepraksis blandt patienter, der får intravenøs højdosis amoxicillin (IHDA).

Søgningen efter amoxicillinkrystalluri er ret enkel ved at udføre en direkte mikroskopisk undersøgelse af urinen. Hvis der er tvivl om diagnosen amoxicillinsammensætning af disse krystaller, på grund af et atypisk udseende eller samtidig administration af andre lægemidler, der kan generere lignende krystaller, kan prøven sendes til et specialiseret laboratorium til infrarød spektroskopi for at bekræfte, at det er amoxicillinkrystaller.

IHDA-behandlinger ville være situationer med en højere risiko for krystalluri. Fremhævelsen af ​​en sådan effekt forbundet med en signifikant forekomst af krystalluri kan retfærdiggøre systematiske forskningsanbefalinger i rutinepraksis med patienter, der modtager IHDA. Efter forekomsten på infektionsafdelingen på Reims universitetshospital af et tilfælde af makroskopisk krystalluri kompliceret af ARF, der kræver nyreudskiftning og lægemiddelovervågning, har eftersøgningen af ​​amoxicillinkrystalluri været systematisk såvel som i flere centre i Grand East of France. med patienter, der modtager IHDA, for at have mulighed for at se disse patienter omhyggeligt på nyreniveau.

Forskerne foreslår, gennem en observationsundersøgelse af en longitudinel multicenterkohorte, at vurdere forekomsten af ​​amoxicillinkrystalluri under IHDA, at søge efter de faktorer, der er forbundet med forekomsten af ​​denne krystalluri og måle virkningen af ​​denne krystalluri på forekomsten af ​​en episode af intrahospital ARF.

Data vil blive indsamlet i patienternes papir- eller computerjournal på centret.

• Sociodemografiske data.
• Vægt og størrelse
• Medicinsk historie
• Dato for begyndelse og afslutning af indlæggelse, dato for begyndelse og afslutning af antibiotikabehandling
• Igangværende behandlinger / Absorption af nefrotoksiske midler eller diuretika / Tilknyttede antibiotika
• Indikation af amoxicillinbehandling
• intravenøs indtagelse og urinproduktion
• Amoxicillin dosering og amoxicillin mærke brugt og administrationsvej

• Biologiske data

  • Amoxicillin krystalluri (kvantificering) / Tilstedeværelse af andre krystaller
  • Amoxicillin dosis (hvis udført)
  • urinpind
  • urinsediment og bakteriologiske analyser
  • Urin pH
  • Kreatinin- og kreatininclearance i henhold til MDRD-formlen (ved indgang, ved behandlingsstart, ved afgang, minimum og maksimum).
  • Albuminæmi

• Karakteristika for en mulig episode af akut nyresvigt, der opstår inden for 28 dage efter IHDA

  • Fastholdt mekanisme for akut nyresvigt
  • Renale ultralydsresultater (hvis udført).
  • Søg efter krystalluri

Statistiske aspekter:

1. Begrundelse for antallet af nødvendige forsøgspersoner Virkningen af ​​lægemiddelrelateret krystalluri under amoxicillinbehandling er ukendt. Litteraturen om dette emne er sammensat af case-rapporter. En frekvens lavere end 5 % under IHDA ville dog ikke være af væsentlig klinisk interesse. Antallet af nødvendige forsøgspersoner blev derefter beregnet med en alfarisiko på 5 %, en forventet frekvens på 10 % med en nøjagtighed på 5 %, hvilket førte til et påkrævet antal forsøgspersoner på 139 patienter. Under hensyntagen til 10 % af mulige udelukkelser planlægger vi at inkludere 153 patienter.

   Ifølge den observerede forekomst af krystalluri vil en udvidelse af antallet af nødvendige forsøgspersoner blive diskuteret sekundært af efterforskerne for at opnå den nødvendige kraft til at vurdere indvirkningen af ​​krystalluri på risikoen for akut nyresvigt.

2. Statistisk analyse :

   1. Flowchart:

      Syntesen af ​​de inkluderede, udelukkede og analyserede patienter vil blive udtrykt i form af et flowchart.

   2. Analyse af det primære endepunkt:

Det er en beskrivende analyse af den kumulative forekomst af amoxicillinkrystalluri under IHDA. Det vil blive udtrykt som en procentdel og dets 95 % konfidensinterval.

c. Sekundære endepunkter: i. Beskrivende analyse: Kvantitative variabler for normalfordeling er beskrevet ved deres middelværdi og standardafvigelse, og kvantitative variabler for ikke-normalfordeling er beskrevet ved deres median- og interkvartilområde. Kvalitative variabler er beskrevet ved deres hyppighed og procenter.

ii. Univariat analyse: Afhængigt af det sekundære endepunkt er den variabel, der skal forklares (afhængig variabel), forekomsten af ​​krystalluri eller forekomsten af ​​akut nyresvigt. Målingen af ​​associationer vil blive foretaget ved at beregne odds ratioer og deres 95 % konfidensintervaller.

iii. Multivariat analyse: Afhængigt af antallet af hændelser vil multivariat analyse med en binær logistisk regressionsmodel blive foreslået.

På de faktorer, der favoriserer forekomsten af ​​krystalluri, er variablerne dem med en p-værdi mindre end 0,20 i univariat analyse. Amoxicillinemi vil blive tvunget ind i modellen.

Hvad angår de faktorer, der favoriserer forekomsten af ​​akut nyresvigt, er variablerne dem med en p-værdi mindre end 0,20 i univariat analyse. Forekomsten af ​​krystalluri vil blive tvunget ind i modellen.

Foreningens målinger vil blive foretaget ved at beregne justeret odds ratio og deres 95% konfidensinterval.