Incidence, facteurs de risque et impact sur la fonction rénale de l'apparition de cristallurie sous amoxicilline intraveineuse à forte dose (CRISTAMOX)

L'amoxicilline est un antibiotique de la famille des β-lactamines et de la sous-famille de la pénicilline A. Elle possède une activité bactéricide dépendante du temps. Il est principalement actif sur de nombreuses espèces bactériennes fréquemment retrouvées dans les maladies infectieuses. Il peut être administré par voie orale ou parentérale. C'est donc un antibiotique fréquemment prescrit, seul ou en association. Son élimination est principalement urinaire sous sa forme active. Il est fréquemment prescrit par voie intraveineuse à fortes doses dans les services de maladies infectieuses, dans des indications telles que la méningite, l'endocardite, la listériose ou des infections ostéo-articulaires sensibles documentées.

Plusieurs effets secondaires du traitement à l'amoxicilline ont été rapportés, comme des réactions d'hypersensibilité, des effets indésirables gastro-intestinaux, des candidoses cutanéo-muqueuses, une toxicité du système nerveux et éventuellement une maladie rénale, à savoir la survenue d'une cristallurie ou d'une néphrite interstitielle aiguë dont la fréquence est indéterminée.

La littérature concernant l'apparition de la cristallurie est principalement basée sur des rapports de cas et il n'y a pas de données d'incidence. La cristallurie est caractérisée par la présence de cristaux de trihydrate d'amoxicilline dans les urines, après sursaturation urinaire d'amoxicilline. L'aspect est celui de grosses aiguilles, isolées ou agrégées en cristal "en forme de balai", 50-300µm, avec biréfringence sous lumière polarisée. La cristallurie d'amoxicilline peut être d'importance variable, microscopique ou macroscopique, pouvant aller jusqu'à l'obstruction des voies urinaires et peut entraîner une insuffisance rénale aiguë (IRA) et nécessiter un traitement de suppléance rénale. Un faible débit urinaire pourrait être associé à la survenue d'une cristallurie, ainsi qu'un pH urinaire compris entre 5 et 7, une densité urinaire élevée et des doses élevées d'amoxicilline.

La cristallurie à l'amoxicilline est considérée comme rare. Dans la base de données nationale de pharmacovigilance, en novembre 2013, il n'y avait que 9 cas déclarés, âgés de 12 à 78 ans, dont 5 graves dont un engageant le pronostic vital. Il y a une forte sous-déclaration dans ces données, et il semble que cet impact soit fortement sous-estimé pour plusieurs raisons : la cristallurie d'amoxicilline n'est pas recherchée en pratique clinique courante dans tous les centres, même à forte dose administrée. Il n'est pas cliniquement détectable si microscopique et même si une culture d'urine est réalisée, les cristaux d'amoxicilline peuvent être confondus avec d'autres cristaux. D'après l'expérience du chercheur, les systèmes automatisés ne détectent pas toujours ces cristaux. Par ailleurs, les patients susceptibles de recevoir de fortes doses d'amoxicilline sont généralement sujets à des infections sévères et sont plus à risque d'insuffisance rénale aiguë soit du fait de traitements de fond ou initiés antérieurement (comme l'association aux aminoglycosides), et de l'imputabilité d'une cristallurie dans la survenue d'un épisode d'insuffisance rénale aiguë chez ces patients est rarement envisagée.

Enfin, une augmentation récente du nombre de cas déclarés dans la base de données nationale de pharmacovigilance incite à accorder plus d'attention à cette complication.

Les investigateurs pensent également que la survenue d'une cristallurie à l'amoxicilline, même en dehors des cas extrêmes de cristallurie macroscopique compliquée d'IRA oligo-anurique, pourrait augmenter le risque d'IRA intra-hospitalière. La démonstration d'un tel effet associé à une incidence de cristallurie importante pourrait justifier la recherche en pratique courante chez des patients recevant de l'amoxicilline à haute dose par voie intraveineuse (IHDA).

La recherche d'une cristallurie d'amoxicilline est assez simple, en réalisant un examen microscopique direct des urines. En cas de doute sur le diagnostic de la composition amoxicilline de ces cristaux, en raison d'un aspect atypique ou de l'administration concomitante d'autres médicaments susceptibles de générer des cristaux similaires, l'échantillon peut être envoyé à un laboratoire spécialisé pour la spectroscopie infrarouge afin de confirmer qu'il s'agit bien de cristaux d'amoxicilline.

Les traitements IHDA seraient les situations les plus à risque de cristallurie. La mise en évidence d'un tel effet associé à une incidence significative de cristallurie pourrait justifier des recommandations de recherche systématique en pratique courante chez les patients recevant l'IHDA. Suite à la survenue dans le service d'infectiologie du CHU de Reims d'un cas de cristallurie macroscopique compliquée d'IRA nécessitant un remplacement rénal et une alerte de pharmacovigilance, la recherche d'une cristallurie d'amoxicilline a été systématique ainsi que dans plusieurs centres du Grand Est de la France avec des patients recevant IHDA pour avoir la possibilité de surveiller attentivement ces patients au niveau des reins.

Les investigateurs proposent, à travers une étude observationnelle d'une cohorte longitudinale multicentrique, d'évaluer l'incidence de la cristallurie d'amoxicilline au cours de l'IHDA, de rechercher les facteurs associés à la survenue de cette cristallurie et de mesurer l'impact de cette cristallurie sur la survenue d'un épisode de IRA intra-hospitalière.

Les données seront recueillies dans le dossier papier ou informatisé des patients au Centre.

• Données sociodémographiques.
• Poids et taille
• Antécédents médicaux
• Date de début et de fin d'hospitalisation, date de début et de fin d'antibiothérapie
• Traitements en cours / Absorption de néphrotoxiques ou diurétiques / Antibiotiques associés
• Indication du traitement à l'amoxicilline
• apport intraveineux et débit urinaire
• Dosage d'amoxicilline et marque d'amoxicilline utilisée et voie d'administration

• Données biologiques

  • Cristallurie d'amoxicilline (Quantification) / Présence d'autres cristaux
  • Dosage d'amoxicilline (si effectué)
  • jauge d'urine
  • sédiments urinaires et analyses bactériologiques
  • pH urinaire
  • Créatinine et clairance de la créatinine selon la formule MDRD (à l'entrée, au début du traitement, au départ, minimum et maximum).
  • Albuminémie

• Caractéristiques d'un éventuel épisode d'insuffisance rénale aiguë survenant dans les 28 jours suivant l'IHDA

  • Mécanisme conservé de l'insuffisance rénale aiguë
  • Résultats de l'échographie rénale (si réalisée).
  • Recherche de cristallurie

Aspects statistiques :

1. Justification du nombre de sujets nécessaires L'impact de la cristallurie médicamenteuse au cours du traitement par l'amoxicilline n'est pas connu. La littérature sur ce sujet est composée de rapports de cas. Cependant une fréquence inférieure à 5% au cours de l'IHDA n'aurait pas d'intérêt clinique significatif. Le nombre de sujets nécessaires a ensuite été calculé avec un risque alpha de 5 %, une fréquence attendue de 10 % avec une précision de 5 %, conduisant à un nombre de sujets requis de 139 patients. En tenant compte de 10% d'exclusions possibles, nous prévoyons d'inclure 153 patients.

   En fonction de l'incidence observée de la cristallurie, une extension du nombre de sujets nécessaires sera discutée en second lieu par les investigateurs pour obtenir la puissance nécessaire pour évaluer l'impact de la cristallurie sur le risque d'insuffisance rénale aiguë.

2. Analyses statistiques :

   1. Organigramme :

      La synthèse des patients inclus, exclus et analysés sera exprimée sous forme d'organigramme.

   2. Analyse du critère principal :

Il s'agit d'une analyse descriptive de l'incidence cumulée de la cristallurie d'amoxicilline sous IHDA. Il sera exprimé en pourcentage et son intervalle de confiance à 95 %.

c. Critères secondaires : i. Analyse descriptive : Les variables quantitatives de distribution normale sont décrites par leur moyenne et leur écart-type, et les variables quantitatives de distribution non normale sont décrites par leur médiane et leur écart interquartile. Les variables qualitatives sont décrites par leur fréquence et leurs pourcentages.

ii. Analyse univariée : Selon le critère secondaire, la variable à expliquer (variable dépendante) est la survenue d'une cristallurie ou la survenue d'une insuffisance rénale aiguë. La mesure des associations sera faite en calculant les rapports de cotes et leurs intervalles de confiance à 95 %.

iii. Analyse multivariée : En fonction du nombre d'événements, une analyse multivariée avec un modèle de régression logistique binaire sera proposée.

Sur les facteurs favorisant la survenue de cristallurie, les variables sont celles ayant une p-value inférieure à 0,20 en analyse univariée. L'amoxicillinémie sera obligatoire dans le modèle.

Sur les facteurs favorisant la survenue d'une insuffisance rénale aiguë, les variables sont celles ayant une valeur de p inférieure à 0,20 en analyse univariée. L'apparition de cristallurie sera forcée dans le modèle.

Les mesures d'associations seront faites en calculant l'odds ratio ajusté et leur intervalle de confiance à 95 %.