Częstość występowania, czynniki ryzyka i wpływ pojawienia się krystalurii na czynność nerek po podaniu dożylnym dużych dawek amoksycyliny (CRISTAMOX)

Amoksycylina jest antybiotykiem z rodziny β-laktamów i podrodziny penicylin A. Ma zależną od czasu aktywność bakteriobójczą. Działa głównie na wiele gatunków bakterii często występujących w chorobach zakaźnych. Może być podawany doustnie lub pozajelitowo. Dlatego jest to często przepisywany antybiotyk, sam lub w połączeniu. Jego eliminacja odbywa się głównie z moczem w postaci aktywnej. Jest często przepisywany dożylnie w dużych dawkach na oddziałach chorób zakaźnych, we wskazaniach takich jak zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie wsierdzia, listerioza lub udokumentowane podatne infekcje kostno-stawowe.

Zgłoszono kilka skutków ubocznych leczenia amoksycyliną, takich jak reakcje nadwrażliwości, działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, kandydoza błon śluzowych i skóry, toksyczność układu nerwowego i ostatecznie choroba nerek, a mianowicie występowanie krystalurii lub ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek, którego częstość jest nieokreślona.

Literatura dotycząca występowania krystalurii opiera się głównie na opisach przypadków i brak jest danych dotyczących częstości występowania. Krystaluria charakteryzuje się obecnością kryształów trihydratu amoksycyliny w moczu po przesyceniu moczu amoksycyliną. Wyglądem przypomina duże igły, wyizolowane lub skupione w kryształ „podobny do miotły”, 50-300 µm, z dwójłomnością w świetle spolaryzowanym. Krystaluria amoksycyliny może mieć różne znaczenie, mikroskopowe lub makroskopowe, czasami aż do niedrożności dróg moczowych i może powodować ostrą niewydolność nerek (ARF) i wymagać leczenia nerkozastępczego. Małe wydalanie moczu może być związane z występowaniem krystalurii, a także pH moczu między 5 a 7, dużą gęstością moczu i dużymi dawkami amoksycyliny.

Krystaluria amoksycyliny jest uważana za niezbyt częstą. W krajowej bazie danych nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii w listopadzie 2013 r. odnotowano tylko 9 przypadków w wieku od 12 do 78 lat, z których 5 było ciężkich, w tym jeden zagrażający życiu. Dane te są bardzo zaniżone i wydaje się, że wpływ ten jest bardzo niedoszacowany z kilku powodów: krystaluria amoksycyliny nie jest poszukiwana w rutynowej praktyce klinicznej we wszystkich ośrodkach, nawet przy podawaniu dużych dawek. Kryształy amoksycyliny mogą być mylone z innymi kryształami, a nawet jeśli wykonuje się posiew moczu, nie jest to wykrywalne klinicznie. Z doświadczenia badacza wynika, że ​​zautomatyzowane systemy nie zawsze wykrywają te kryształy. Co więcej, pacjenci, którzy mogą otrzymywać duże dawki amoksycyliny, są na ogół narażeni na ciężkie zakażenia i są bardziej narażeni na ostrą niewydolność nerek ze względu na wcześniejsze leczenie lub wcześniej rozpoczęte (np. rzadko bierze się pod uwagę wystąpienie epizodu ostrej niewydolności nerek wśród tych pacjentów.

Wreszcie, niedawny wzrost liczby zgłoszonych przypadków w krajowej bazie danych nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii stanowi zachętę do zwrócenia większej uwagi na to powikłanie.

Badacze uważają również, że występowanie krystalurii amoksycyliny, nawet poza skrajnymi przypadkami makroskopowej krystalurii powikłanej oligomoczurym ONN, może zwiększać ryzyko wystąpienia ONN wewnątrzszpitalnego. Wykazanie takiego efektu związanego z występowaniem znacznej krystalurii może uzasadniać badania w rutynowej praktyce wśród pacjentów otrzymujących dożylnie dużą dawkę amoksycyliny (IHDA).

Poszukiwanie krystalurii amoksycyliny jest raczej proste, poprzez wykonanie bezpośredniego badania mikroskopowego moczu. W przypadku wątpliwości co do rozpoznania składu amoksycyliny tych kryształów, ze względu na nietypowy wygląd lub jednoczesne podawanie innych leków, które mogą tworzyć podobne kryształy, próbkę można wysłać do specjalistycznego laboratorium w celu wykonania spektroskopii w podczerwieni w celu potwierdzenia, że ​​są to kryształy amoksycyliny.

Zabiegi IHDA byłyby sytuacjami o wyższym ryzyku krystalurii. Podkreślenie takiego efektu związanego ze znaczną częstością występowania krystalurii może uzasadniać zalecenia systematycznych badań w rutynowej praktyce u pacjentów otrzymujących IHDA. Po wystąpieniu na oddziale chorób zakaźnych szpitala uniwersyteckiego w Reims przypadku makroskopowej krystalurii powikłanej ARF wymagającej wymiany nerki i alarmu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii, poszukiwanie krystalurii amoksycyliny było systematyczne, podobnie jak w kilku ośrodkach Wielkiego Wschodu Francji z pacjentami otrzymującymi IHDA, aby mieć możliwość uważnej obserwacji tych pacjentów na poziomie nerek.

Badacze proponują, poprzez badanie obserwacyjne wieloośrodkowej kohorty podłużnej, ocenę częstości występowania krystalurii amoksycyliny podczas IHDA, poszukiwanie czynników związanych z występowaniem tej krystalurii i pomiar wpływu tej krystalurii na występowanie epizodu wewnątrzszpitalny ARF.

Dane będą gromadzone w dokumentacji pacjentów lub dokumentacji komputerowej w Ośrodku.

• Dane socjodemograficzne.
• Waga i rozmiar
• Historia medyczna
• Data rozpoczęcia i zakończenia hospitalizacji, data rozpoczęcia i zakończenia antybiotykoterapii
• Trwające leczenie / Wchłanianie środków nefrotoksycznych lub diuretyków / Związane antybiotyki
• Wskazania do leczenia amoksycyliną
• przyjmowanie dożylne i wydalanie moczu
• Dawkowanie amoksycyliny i stosowana marka amoksycyliny oraz droga podawania

• Dane biologiczne

  • Krystaluria amoksycyliny (oznaczenie ilościowe) / Obecność innych kryształów
  • Dawkowanie amoksycyliny (jeśli wykonano)
  • miarka do moczu
  • osadu moczu i analizy bakteriologiczne
  • pH moczu
  • Klirens kreatyniny i kreatyniny według wzoru MDRD (na wejściu, na początku leczenia, na wyjściu, minimum i maksimum).
  • albuminemia

• Charakterystyka możliwego epizodu ostrej niewydolności nerek występującego w ciągu 28 dni po IHDA

  • Zachowany mechanizm ostrej niewydolności nerek
  • Wyniki USG nerek (jeśli wykonano).
  • Szukaj krystalurii

Aspekty statystyczne:

1. Uzasadnienie liczby potrzebnych pacjentów Wpływ krystalurii związanej z lekiem podczas leczenia amoksycyliną jest nieznany. Literatura na ten temat składa się z opisów przypadków. Jednak częstość poniżej 5% podczas IHDA nie miałaby istotnego znaczenia klinicznego. Następnie obliczono liczbę potrzebnych pacjentów z 5% ryzykiem alfa, oczekiwaną częstotliwością 10% z dokładnością 5%, co doprowadziło do wymaganej liczby pacjentów 139. Biorąc pod uwagę 10% możliwych wyłączeń, planujemy włączyć 153 pacjentów.

   Zgodnie z zaobserwowaną częstością występowania krystalurii, badacze omówią wtórnie rozszerzenie liczby potrzebnych pacjentów, aby uzyskać niezbędną moc do oceny wpływu krystalurii na ryzyko ostrej niewydolności nerek.

2. Analiza statystyczna :

   1. Schemat blokowy:

      Synteza włączonych, wykluczonych i przeanalizowanych pacjentów zostanie przedstawiona w formie schematu blokowego.

   2. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego:

Jest to opisowa analiza skumulowanej częstości występowania krystalurii amoksycyliny w ramach IHDA. Zostanie on wyrażony w procentach i jego 95% przedziale ufności.

c. Drugorzędowe punkty końcowe: Analiza opisowa: zmienne ilościowe o rozkładzie normalnym są opisywane przez ich średnią i odchylenie standardowe, a zmienne ilościowe o rozkładzie innym niż normalny są opisywane przez ich medianę i rozstęp międzykwartylowy. Zmienne jakościowe są opisane przez ich częstotliwość i procenty.

II. Analiza jednoczynnikowa: W zależności od drugorzędowego punktu końcowego, zmienną, którą należy wyjaśnić (zmienną zależną) jest występowanie krystalurii lub wystąpienie ostrej niewydolności nerek. Miarą powiązań będzie obliczenie ilorazów szans i ich 95% przedziałów ufności.

iii. Analiza wielowymiarowa: W zależności od liczby zdarzeń zostanie zaproponowana analiza wielowymiarowa z binarnym modelem regresji logistycznej.

Jeśli chodzi o czynniki sprzyjające występowaniu krystalurii, zmiennymi są te, których wartość p jest mniejsza niż 0,20 w analizie jednoczynnikowej. Amoksycylinemia zostanie wprowadzona do modelu.

Jeśli chodzi o czynniki sprzyjające występowaniu ostrej niewydolności nerek, zmiennymi są te, których wartość p jest mniejsza niż 0,20 w analizie jednoczynnikowej. Występowanie krystalurii zostanie wtłoczone do modelu.

Pomiary asocjacji zostaną wykonane poprzez obliczenie skorygowanego ilorazu szans i ich 95% przedziału ufności.