Incidência, Fatores de Risco e Impacto na Função Renal do Aparecimento de Cristalúria Sob Amoxicilina Endovenosa em Altas Doses (CRISTAMOX)

A amoxicilina é um antibiótico da família dos β-lactâmicos e da subfamília da penicilina A. Possui atividade bactericida dependente do tempo. É principalmente ativo em muitas espécies bacterianas frequentemente encontradas em doenças infecciosas. Pode ser administrado por via oral ou parenteral. É, portanto, um antibiótico frequentemente prescrito, sozinho ou em combinação. Sua eliminação é principalmente urinária em sua forma ativa. É frequentemente prescrito por via intravenosa em altas doses em departamentos de doenças infecciosas, em indicações como meningite, endocardite, listeriose ou infecções osteoarticulares suscetíveis documentadas.

Vários efeitos secundários do tratamento com amoxicilina têm sido relatados, como reações de hipersensibilidade, reações adversas gastrointestinais, candidíase mucocutânea, toxicidade do sistema nervoso e eventualmente doença renal, nomeadamente a ocorrência de cristalúria ou nefrite intersticial aguda cuja frequência é indeterminada.

A literatura sobre a ocorrência de cristalúria é baseada principalmente em relatos de casos e não há dados de incidência. A cristalúria é caracterizada pela presença de cristais de trihidrato de amoxicilina na urina, após supersaturação urinária de amoxicilina. A aparência é a de agulhas grandes, isoladas ou agregadas em cristais "tipo arbusto de vassoura", 50-300µm, com birrefringência sob luz polarizada. A cristalúria por amoxicilina pode ser de importância variável, microscópica ou macroscópica, às vezes até obstrução do trato urinário e pode causar insuficiência renal aguda (IRA) e requerer terapia renal substitutiva. Um baixo débito urinário pode estar associado à ocorrência de cristalúria, assim como um pH urinário entre 5 e 7, alta densidade urinária e altas doses de amoxicilina.

Cristalúria por amoxicilina é considerada incomum. Na base de dados nacional de farmacovigilância, em novembro de 2013, foram notificados apenas 9 casos, dos 12 aos 78 anos, 5 dos quais graves um dos quais com risco de vida. Há uma alta subnotificação desses dados, e parece que esse impacto é altamente subestimado por vários motivos: a cristalúria por amoxicilina não é procurada na prática clínica de rotina em todos os centros, mesmo com altas doses administradas. Não é clinicamente detectável se microscópica e mesmo se uma cultura de urina for realizada, os cristais de amoxicilina podem ser confundidos com outros cristais. Na experiência do investigador, os sistemas automatizados nem sempre detectam esses cristais. Além disso, os pacientes que provavelmente receberão altas doses de amoxicilina geralmente estão sujeitos a infecções graves e correm mais risco de insuficiência renal aguda, seja por antecedentes ou terapias iniciadas anteriormente (como a associação com aminoglicosídeos), e a imputabilidade de uma cristalúria na ocorrência de um episódio de insuficiência renal aguda entre esses pacientes raramente é considerado.

Finalmente, um aumento recente no número de casos notificados no banco de dados nacional de farmacovigilância é um incentivo para dar mais atenção a essa complicação.

Os investigadores também acreditam que a ocorrência de cristalúria por amoxicilina, mesmo fora de casos extremos de cristalúria macroscópica complicada por IRA oligoanúrica, pode aumentar o risco de IRA intra-hospitalar. A demonstração de tal efeito associado a uma incidência de cristalúria significativa pode justificar a pesquisa na prática de rotina em pacientes recebendo amoxicilina em altas doses (IHDA) intravenosa.

A pesquisa de cristalúria por amoxicilina é bastante simples, realizando um exame microscópico direto da urina. Em caso de dúvida sobre o diagnóstico da composição amoxicilina desses cristais, devido a um aspecto atípico ou administração concomitante de outras drogas que possam gerar cristais semelhantes, a amostra pode ser enviada a um laboratório especializado para espectroscopia de infravermelho para confirmar que se trata de cristais de amoxicilina.

Os tratamentos com IHDA seriam as situações com maior risco de cristalúria. O destaque de tal efeito associado a uma incidência significativa de cristalúria pode justificar recomendações de pesquisas sistemáticas na prática de rotina com pacientes em uso de IHDA. Após a ocorrência no departamento de doenças infecciosas do hospital universitário de Reims de um caso de cristalúria macroscópica complicada por IRA com necessidade de substituição renal e alerta de farmacovigilância, a busca por cristalúria por amoxicilina tem sido sistemática, assim como em vários centros do Grande Leste da França com pacientes recebendo IHDA para ter a possibilidade de observar esses pacientes cuidadosamente no nível do rim.

Os investigadores propõem-se, através de um estudo observacional de coorte longitudinal multicêntrico, avaliar a incidência de cristalúria por amoxicilina durante a IHDA, procurar os fatores associados à ocorrência desta cristalúria e medir o impacto desta cristalúria na ocorrência de um episódio de IRA intra-hospitalar.

Os dados serão coletados em papel do paciente ou prontuário informatizado no Centro.

• Dados sociodemográficos.
• Peso e tamanho
• Histórico médico
• Data de início e término da internação, data de início e término da antibioticoterapia
• Tratamentos em curso / Absorção de nefrotóxicos ou diuréticos / Antibióticos associados
• Indicação do tratamento com amoxicilina
• ingestão intravenosa e débito urinário
• Dosagem de amoxicilina e marca de amoxicilina utilizada e via de administração

• dados biológicos

  • Cristalúria de amoxicilina (Quantificação) / Presença de outros cristais
  • Dosagem de amoxicilina (se realizada)
  • vareta de urina
  • sedimento urinário e análises bacteriológicas
  • pH urinário
  • Creatinina e depuração de creatinina de acordo com a fórmula MDRD (na entrada, ao iniciar o tratamento, na saída, mínimo e máximo).
  • Albuminemia

• Características de um possível episódio de insuficiência renal aguda ocorrendo dentro de 28 dias após IHDA

  • Mecanismo retido da insuficiência renal aguda
  • Resultados de ultrassom renal (se realizado).
  • Pesquisar cristalúria

Aspectos estatísticos:

1. Justificativa do número de indivíduos necessários O impacto da cristalúria relacionada ao medicamento durante o tratamento com amoxicilina é desconhecido. A literatura sobre o assunto é composta por relatos de casos. No entanto, uma frequência inferior a 5% durante IHDA não seria de interesse clínico significativo. O número de indivíduos necessários foi então calculado com um risco alfa de 5%, uma frequência esperada de 10% com uma precisão de 5%, levando a um número necessário de indivíduos de 139 pacientes. Considerando 10% de possíveis exclusões, planejamos incluir 153 pacientes.

   De acordo com a incidência observada de cristalúria, uma extensão do número de indivíduos necessários será discutida secundariamente pelos investigadores para obter o poder necessário para avaliar o impacto da cristalúria no risco de insuficiência renal aguda.

2. Análise estatística:

   1. Fluxograma:

      A síntese dos pacientes incluídos, excluídos e analisados ​​será expressa em forma de fluxograma.

   2. Análise do endpoint primário:

É uma análise descritiva da incidência cumulativa de cristalúria por amoxicilina sob IHDA. Será expresso em porcentagem e seu intervalo de confiança de 95%.

c. Pontos finais secundários: i. Análise descritiva: Variáveis ​​quantitativas de distribuição normal são descritas por sua média e desvio padrão, e variáveis ​​quantitativas de distribuição não normal são descritas por sua mediana e intervalo interquartílico. As variáveis ​​qualitativas são descritas por sua frequência e porcentagens.

ii. Análise univariada: Dependendo do endpoint secundário, a variável a ser explicada (variável dependente) é a ocorrência de cristalúria ou a ocorrência de insuficiência renal aguda. A medida das associações será feita por meio do cálculo de odds ratio e seus respectivos intervalos de confiança de 95%.

iii. Análise multivariada: Dependendo do número de eventos, será proposta uma análise multivariada com um modelo de regressão logística binária.

Sobre os fatores que favorecem a ocorrência de cristalúria, as variáveis ​​são aquelas com p-valor inferior a 0,20 na análise univariada. Amoxicilinemia será forçada no modelo.

Sobre os fatores que favorecem a ocorrência de insuficiência renal aguda, as variáveis ​​são aquelas com p-valor inferior a 0,20 na análise univariada. A ocorrência de cristalúria será forçada no modelo.

As medidas das associações serão feitas por meio do cálculo da razão de chance ajustada e seu intervalo de confiança de 95%.