Incidencia, factores de riesgo e impacto en la función renal de la aparición de cristaluria bajo dosis altas de amoxicilina intravenosa (CRISTAMOX)

La amoxicilina es un antibiótico de la familia de los β-lactámicos y subfamilia de las penicilinas A. Tiene una actividad bactericida dependiente del tiempo. Es principalmente activo en muchas especies bacterianas que se encuentran frecuentemente en enfermedades infecciosas. Puede administrarse por vía oral o parenteral. Por lo tanto, es un antibiótico de prescripción frecuente, solo o en combinación. Su eliminación es principalmente urinaria en su forma activa. Con frecuencia se prescribe por vía intravenosa a altas dosis en los departamentos de enfermedades infecciosas, en indicaciones como meningitis, endocarditis, listeriosis o infecciones osteoarticulares susceptibles documentadas.

Se han informado varios efectos secundarios del tratamiento con amoxicilina, como reacciones de hipersensibilidad, reacciones adversas gastrointestinales, candidiasis mucocutánea, toxicidad del sistema nervioso y, eventualmente, enfermedad renal, a saber, la aparición de cristaluria o nefritis intersticial aguda, cuya frecuencia es indeterminada.

La literatura sobre la aparición de cristaluria se basa principalmente en informes de casos y no hay datos de incidencia. La cristaluria se caracteriza por la presencia de cristales de trihidrato de amoxicilina en la orina, después de la sobresaturación urinaria de amoxicilina. La apariencia es la de agujas grandes, aisladas o agregadas en un cristal "en forma de arbusto de escoba", de 50-300 µm, con birrefringencia bajo luz polarizada. La cristaluria por amoxicilina puede ser de diversa importancia, microscópica o macroscópica, a veces hasta la obstrucción del tracto urinario y puede causar insuficiencia renal aguda (IRA) y requerir terapia de reemplazo renal. Una diuresis baja podría estar asociada a la aparición de cristaluria, así como un pH urinario entre 5 y 7, una densidad urinaria alta y dosis altas de amoxicilina.

La cristaluria por amoxicilina se considera poco común. En la base de datos nacional de farmacovigilancia, en noviembre de 2013, solo había 9 casos notificados, de 12 a 78 años, 5 de los cuales graves y uno de ellos potencialmente mortal. Hay un alto subregistro en estos datos, y parece que este impacto está muy subestimado por varias razones: la cristaluria de amoxicilina no se busca en la práctica clínica habitual en todos los centros, incluso con dosis altas administradas. No es clínicamente detectable si es microscópico e incluso si se realiza un urocultivo, los cristales de amoxicilina pueden confundirse con otros cristales. Según la experiencia del investigador, los sistemas automatizados no siempre detectan estos cristales. Además, los pacientes susceptibles de recibir dosis altas de amoxicilina generalmente están sujetos a infecciones graves y tienen mayor riesgo de insuficiencia renal aguda ya sea por terapias de fondo o iniciadas previamente (como la asociación con aminoglucósidos), y la imputabilidad de una cristaluria en la ocurrencia. Rara vez se considera la posibilidad de un episodio de insuficiencia renal aguda entre estos pacientes.

Finalmente, un aumento reciente en el número de casos notificados en la base de datos nacional de farmacovigilancia es un incentivo para prestar más atención a esta complicación.

Los investigadores también creen que la aparición de una cristaluria por amoxicilina, incluso fuera de los casos extremos de cristaluria macroscópica complicada con IRA oligoanúrica, podría aumentar el riesgo de IRA intrahospitalaria. La demostración de tal efecto asociado con una incidencia de cristaluria significativa podría justificar la investigación en la práctica habitual entre pacientes que reciben dosis altas de amoxicilina intravenosa (IHDA).

La búsqueda de cristaluria por amoxicilina es bastante simple, realizando un examen microscópico directo de la orina. En caso de duda sobre el diagnóstico amoxicilina composición de estos cristales, por apariencia atípica o administración concomitante de otros fármacos que puedan generar cristales similares, se puede enviar la muestra a un laboratorio especializado para espectroscopía infrarroja para confirmar que se trata de cristales de amoxicilina.

Los tratamientos IHDA serían las situaciones con mayor riesgo de cristaluria. Destacar tal efecto asociado a una incidencia significativa de cristaluria podría justificar recomendaciones de investigación sistemática en la práctica habitual con pacientes que reciben IHDA. Tras la aparición en el departamento de enfermedades infecciosas del hospital universitario de Reims de un caso de cristaluria macroscópica complicada con IRA que requirió reemplazo renal y una alerta de farmacovigilancia, la búsqueda de cristaluria por amoxicilina ha sido sistemática al igual que en varios centros del Gran Este de Francia. con pacientes que reciben IHDA para tener la posibilidad de observar a estos pacientes cuidadosamente a nivel renal.

Los investigadores proponen, a través de un estudio observacional de una cohorte longitudinal multicéntrica, evaluar la incidencia de cristaluria de amoxicilina durante IHDA, buscar los factores asociados con la aparición de esta cristaluria y medir el impacto de esta cristaluria en la aparición de un episodio de IRA intrahospitalaria.

Los datos se recogerán en el expediente del paciente en papel o informatizado en el Centro.

• Datos sociodemográficos.
• peso y tamaño
• Historial médico
• Fecha de inicio y fin de hospitalización, fecha de inicio y fin de antibioticoterapia
• Tratamientos en curso / Absorción de nefrotóxicos o diuréticos / Antibióticos asociados
• Indicación de tratamiento con amoxicilina
• ingesta intravenosa y diuresis
• Dosis de amoxicilina y marca de amoxicilina utilizada y vía de administración

• Datos biológicos

  • Amoxicilina cristaluria (Cuantificación) / Presencia de otros cristales
  • Dosis de amoxicilina (si se realiza)
  • tira reactiva de orina
  • sedimento de orina y análisis bacteriológicos
  • pH urinario
  • Creatinina y aclaramiento de creatinina según fórmula MDRD (a la entrada, al inicio del tratamiento, a la salida, mínimo y máximo).
  • albuminemia

• Características de un posible episodio de insuficiencia renal aguda ocurrido dentro de los 28 días posteriores a la IHDA

  • Mecanismo retenido de insuficiencia renal aguda
  • Resultados de la ecografía renal (si se realizó).
  • Buscar cristaluria

Aspectos estadísticos:

1. Justificación del número de sujetos necesarios Se desconoce el impacto de la cristaluria relacionada con el fármaco durante el tratamiento con amoxicilina. La literatura sobre este tema se compone de informes de casos. Sin embargo, una frecuencia inferior al 5% durante IHDA no tendría un interés clínico significativo. Luego se calculó el número de sujetos necesarios con un riesgo alfa del 5 %, una frecuencia esperada del 10 % con una precisión del 5 %, lo que da como resultado un número requerido de sujetos de 139 pacientes. Teniendo en cuenta el 10% de las posibles exclusiones, planeamos incluir 153 pacientes.

   De acuerdo con la incidencia observada de cristaluria, los investigadores discutirán en segundo lugar una extensión del número de sujetos necesarios para obtener el poder estadístico necesario para evaluar el impacto de la cristaluria en el riesgo de insuficiencia renal aguda.

2. Análisis estadístico :

   1. Diagrama de flujo:

      La síntesis de los pacientes incluidos, excluidos y analizados se expresará en forma de diagrama de flujo.

   2. Análisis del punto final primario:

Es un análisis descriptivo de la incidencia acumulada de amoxicilina cristaluria bajo IHDA. Se expresará en porcentaje y su intervalo de confianza al 95%.

C. Criterios de valoración secundarios: i. Análisis descriptivo: Las variables cuantitativas de distribución normal se describen por su media y desviación estándar, y las variables cuantitativas de distribución no normal se describen por su mediana y rango intercuartílico. Las variables cualitativas se describen por su frecuencia y porcentajes.

ii. Análisis univariante: En función del criterio de valoración secundario, la variable a explicar (variable dependiente) es la aparición de cristaluria o la aparición de insuficiencia renal aguda. La medida de asociaciones se realizará mediante el cálculo de los odds ratios y sus intervalos de confianza al 95%.

iii. Análisis multivariante: En función del número de eventos, se propondrá un análisis multivariante con un modelo de regresión logística binaria.

Sobre los factores que favorecen la aparición de cristaluria, las variables son aquellas con un valor de p inferior a 0,20 en el análisis univariado. La amoxicilinemia se verá forzada en el modelo.

Sobre los factores que favorecen la aparición de insuficiencia renal aguda, las variables son aquellas con un valor de p inferior a 0,20 en el análisis univariado. La aparición de cristaluria se verá forzada en el modelo.

Las medidas de las asociaciones se realizarán mediante el cálculo de la razón de probabilidad ajustada y su intervalo de confianza del 95%.