Incidentie, risicofactoren en impact op de nierfunctie van het verschijnen van kristalurie bij hoge doses intraveneuze amoxicilline (CRISTAMOX)

Amoxicilline is een antibioticum van de familie van β-lactams en subfamilie penicilline A. Het heeft een tijdsafhankelijke bacteriedodende werking. Het is vooral actief op veel bacteriesoorten die vaak worden aangetroffen bij infectieziekten. Het kan oraal of parenteraal worden toegediend. Het is dan ook een veel voorgeschreven antibioticum, alleen of in combinatie. De eliminatie ervan is voornamelijk via de urine in zijn actieve vorm. Het wordt vaak intraveneus voorgeschreven in hoge doses op afdelingen voor infectieziekten, bij indicaties zoals meningitis, endocarditis, listeriose of gedocumenteerde vatbare osteo-articulaire infecties.

Verschillende bijwerkingen van de behandeling met amoxicilline zijn gemeld, zoals overgevoeligheidsreacties, gastro-intestinale bijwerkingen, mucocutane candidiasis, toxiciteit van het zenuwstelsel en uiteindelijk nierziekte, namelijk het optreden van kristalurie of acute interstitiële nefritis waarvan de frequentie onbepaald is.

Literatuur over het optreden van kristalurie is voornamelijk gebaseerd op casusrapporten en er zijn geen incidentiegegevens. Kristalurie wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van amoxicillinetrihydraatkristallen in de urine, na oververzadiging van amoxicilline in de urine. Het uiterlijk is dat van grote naalden, geïsoleerd of geaggregeerd tot "bezemstruikachtig" kristal, 50-300 µm, met dubbele breking onder gepolariseerd licht. Amoxicillinekristallurie kan van wisselend belang zijn, microscopisch of macroscopisch, soms tot urinewegobstructie en kan acuut nierfalen (ARF) veroorzaken en nierfunctievervangende therapie vereisen. Een lage urineproductie kan in verband worden gebracht met het optreden van kristalurie, evenals een urine-pH tussen 5 en 7, een hoge urinaire dichtheid en hoge doses amoxicilline.

Amoxicillinekristallurie wordt als ongewoon beschouwd. In de nationale geneesmiddelenbewakingsdatabase waren er in november 2013 slechts 9 gemelde gevallen, van 12 tot 78 jaar oud, waarvan 5 ernstig, waarvan één levensbedreigend. Er is een hoge onderrapportage in deze gegevens en het lijkt erop dat deze impact om verschillende redenen sterk wordt onderschat: amoxicillinekristallurie wordt niet in alle centra gezocht in de routinematige klinische praktijk, zelfs niet bij hoge doses toegediend. Het is klinisch niet detecteerbaar als microscopisch en zelfs als een urinekweek wordt uitgevoerd, amoxicillinekristallen kunnen worden aangezien voor andere kristallen. De ervaring van de onderzoeker is dat geautomatiseerde systemen deze kristallen niet altijd detecteren. Bovendien zijn patiënten die waarschijnlijk hoge doses amoxicilline zullen krijgen over het algemeen onderhevig aan ernstige infecties en lopen ze meer risico op acuut nierfalen, hetzij als gevolg van achtergrondbehandelingen of eerder gestarte therapieën (zoals de associatie met aminoglycosiden), en de imputabiliteit van een kristalurie bij het optreden van van een episode van acuut nierfalen bij deze patiënten wordt zelden overwogen.

Ten slotte is een recente toename van het aantal gemelde gevallen in de nationale geneesmiddelenbewakingsdatabase een stimulans om meer aandacht te besteden aan deze complicatie.

De onderzoekers denken ook dat het optreden van amoxicillinekristallurie, zelfs afgezien van extreme gevallen van macroscopische kristalurie gecompliceerd door oligo-anurische ARF, het risico op ARF binnen het ziekenhuis zou kunnen verhogen. De demonstratie van een dergelijk effect geassocieerd met een incidentie van significante kristalurie zou het onderzoek in de routinepraktijk kunnen rechtvaardigen bij patiënten die intraveneuze hoge doses amoxicilline (IHDA) kregen.

Het zoeken naar amoxicillinekristallurie is vrij eenvoudig, door een direct microscopisch onderzoek van de urine uit te voeren. Bij twijfel over de diagnose amoxicillinesamenstelling van deze kristallen, vanwege een atypisch uiterlijk of gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen die vergelijkbare kristallen kunnen genereren, kan het monster naar een gespecialiseerd laboratorium worden gestuurd voor infraroodspectroscopie om te bevestigen dat het amoxicillinekristallen zijn.

IHDA-behandelingen zijn de situaties met een hoger risico op kristalurie. Het benadrukken van een dergelijk effect geassocieerd met een significante incidentie van kristalurie zou systematische onderzoeksaanbevelingen kunnen rechtvaardigen in de dagelijkse praktijk bij patiënten die IHDA krijgen. Na het optreden op de afdeling infectieziekten van het universitair ziekenhuis van Reims van een geval van macroscopische kristalurie gecompliceerd door ARF waarvoor niervervanging en een waarschuwing voor geneesmiddelenbewaking nodig waren, is er systematisch naar amoxicillinekristallurie gezocht, evenals in verschillende centra van het Grand East of France met patiënten die IHDA krijgen om deze patiënten zorgvuldig op nierniveau te kunnen observeren.

De onderzoekers stellen voor om, door middel van een observationele studie van een multicenter longitudinaal cohort, de incidentie van amoxicillinekristallurie tijdens IHDA te beoordelen, te zoeken naar de factoren die verband houden met het optreden van deze kristalurie en de impact van deze kristalurie op het optreden van een episode van kristallurie te meten. intra-ziekenhuis ARF.

De gegevens worden verzameld in het patiëntendossier of in een geautomatiseerd dossier in het centrum.

• Sociaal-demografische gegevens.
• Gewicht en maat
• Medische geschiedenis
• Datum van begin en einde van ziekenhuisopname, datum van begin en einde van antibiotische therapie
• Lopende behandelingen / Absorptie van nefrotoxica of diuretica / Bijbehorende antibiotica
• Indicatie van behandeling met amoxicilline
• intraveneuze inname en urineproductie
• Amoxicilline-dosering en gebruikt merk amoxicilline en toedieningsweg

• Biologische gegevens

  • Amoxicillinekristallurie (kwantificering) / Aanwezigheid van andere kristallen
  • Amoxicilline dosering (indien uitgevoerd)
  • urine peilstok
  • urinesediment en bacteriologische analyses
  • Urine-pH
  • Creatinine en creatinineklaring volgens de MDRD-formule (bij binnenkomst, bij aanvang behandeling, bij vertrek, minimum en maximum).
  • Albuminemie

• Kenmerken van een mogelijke episode van acuut nierfalen die optreedt binnen 28 dagen na IHDA

  • Ingehouden mechanisme van acuut nierfalen
  • Renale echografie resultaten (indien uitgevoerd).
  • Zoek naar kristalurie

Statistische aspecten:

1. Rechtvaardiging van het aantal benodigde proefpersonen De impact van geneesmiddelgerelateerde kristalurie tijdens behandeling met amoxicilline is niet bekend. De literatuur over dit onderwerp is samengesteld uit casusrapporten. Een frequentie lager dan 5% tijdens IHDA zou echter niet van significant klinisch belang zijn. Het aantal benodigde proefpersonen werd vervolgens berekend met een alfarisico van 5%, een verwachte frequentie van 10% met een nauwkeurigheid van 5%, wat leidde tot een vereist aantal proefpersonen van 139 patiënten. Rekening houdend met 10% van de mogelijke uitsluitingen, zijn we van plan om 153 patiënten op te nemen.

   Afhankelijk van de waargenomen incidentie van kristalurie, zal een uitbreiding van het aantal benodigde proefpersonen secundair worden besproken door onderzoekers om de nodige power te verkrijgen om de impact van kristalurie op het risico op acuut nierfalen te beoordelen.

2. Statistische analyse :

   1. Stroomschema:

      De synthese van de opgenomen, uitgesloten en geanalyseerde patiënten zal worden uitgedrukt in de vorm van een stroomschema.

   2. Analyse van het primaire eindpunt:

Het is een beschrijvende analyse van de cumulatieve incidentie van amoxicillinekristallurie onder IHDA. Het wordt uitgedrukt als een percentage en het betrouwbaarheidsinterval van 95%.

c. Secundaire eindpunten: i. Beschrijvende analyse: Kwantitatieve variabelen van normale verdeling worden beschreven door hun gemiddelde en standaarddeviatie, en kwantitatieve variabelen van niet-normale verdeling worden beschreven door hun mediaan en interkwartielbereik. Kwalitatieve variabelen worden beschreven door hun frequentie en percentages.

ii. Univariate analyse: Afhankelijk van het secundaire eindpunt is de te verklaren variabele (afhankelijke variabele) het optreden van kristalurie of het optreden van acuut nierfalen. De maat van associaties zal worden gemaakt door odds ratio's en hun 95% betrouwbaarheidsintervallen te berekenen.

iii. Multivariate analyse : Afhankelijk van het aantal gebeurtenissen zal een multivariate analyse met een binair logistisch regressiemodel worden voorgesteld.

Wat betreft de factoren die het optreden van kristalurie bevorderen, zijn de variabelen die met een p-waarde van minder dan 0,20 in univariate analyse. Amoxicillinemie zal in het model worden geforceerd.

Wat betreft de factoren die het optreden van acuut nierfalen bevorderen, zijn de variabelen die met een p-waarde van minder dan 0,20 in univariate analyse. Het optreden van kristalurie wordt in het model geforceerd.

De associatiemetingen worden gedaan door de aangepaste odds ratio en hun 95% betrouwbaarheidsinterval te berekenen.