Výskyt, rizikové faktory a dopad na renální funkci výskytu krystalurie při vysokých dávkách intravenózního amoxicilinu (CRISTAMOX)

Amoxicilin je antibiotikum z rodiny β-laktamů a podrodiny penicilinu A. Má časově závislou baktericidní aktivitu. Působí hlavně na mnoho druhů bakterií, které se často vyskytují při infekčních onemocněních. Může být podáván orálně nebo parenterálně. Jde tedy o často předepisované antibiotikum, samotné nebo v kombinaci. Jeho vylučování probíhá především močí v aktivní formě. Je často předepisován intravenózně ve vysokých dávkách na infekčních odděleních, v indikacích, jako je meningitida, endokarditida, listerióza nebo dokumentované náchylné osteoartikulární infekce.

Bylo hlášeno několik vedlejších účinků léčby amoxicilinem, jako jsou hypersenzitivní reakce, gastrointestinální nežádoucí reakce, mukokutánní kandidóza, toxicita nervového systému a případně onemocnění ledvin, jmenovitě výskyt krystalurie nebo akutní intersticiální nefritidy, jejichž frekvence není určena.

Literatura týkající se výskytu krystalurie je založena hlavně na kazuistikách a neexistují žádné údaje o incidenci. Krystalurie je charakterizována přítomností krystalů trihydrátu amoxicilinu v moči po přesycení moči amoxicilinem. Vzhled vypadá jako velké jehlice, izolované nebo agregované do krystalu „podobného koštěti“, 50-300 µm, s dvojlomem pod polarizovaným světlem. Amoxicilinová krystalurie může mít různou důležitost, mikroskopickou nebo makroskopickou, někdy až obstrukci močových cest a může způsobit akutní renální selhání (ARF) a vyžadovat léčbu náhrady ledvin. Nízká produkce moči může být spojena s výskytem krystalurie, stejně jako s pH moči mezi 5 a 7, vysokou hustotou moči a vysokými dávkami amoxicilinu.

Amoxicilinová krystalurie je považována za méně častou. V národní farmakovigilanční databázi bylo v listopadu 2013 hlášeno pouze 9 případů ve věku od 12 do 78 let, z nichž 5 bylo závažné, z toho jeden život ohrožující. Tyto údaje jsou velmi podhodnocené a zdá se, že tento dopad je vysoce podceněn z několika důvodů: amoxicilinová krystalurie není v běžné klinické praxi ve všech centrech hledána, a to ani při podávání vysokých dávek. Není klinicky detekovatelný, pokud je mikroskopický, a dokonce i když je provedena kultivace moči, krystaly amoxicilinu mohou být zaměněny za jiné krystaly. Podle zkušeností vyšetřovatele ne vždy automatizované systémy tyto krystaly detekují. Navíc pacienti, u kterých je pravděpodobné, že dostanou vysoké dávky amoxicilinu, jsou obecně vystaveni závažným infekcím a jsou více ohroženi akutním selháním ledvin, ať už v důsledku dosavadních nebo dříve zahájených terapií (jako je spojení s aminoglykosidy) a přisouzení krystalurie při výskytu epizody akutního renálního selhání u těchto pacientů připadá v úvahu jen zřídka.

A konečně, nedávný nárůst počtu hlášených případů v národní farmakovigilanční databázi je pobídkou k tomu, aby se této komplikaci věnovala větší pozornost.

Vyšetřovatelé se rovněž domnívají, že výskyt amoxicilinové krystalurie, a to i bez extrémních případů makroskopické krystalurie komplikované oligoanurickým ARS, by mohl zvýšit riziko intranemocničního ARS. Prokázání takového účinku spojeného s výskytem významné krystalurie by mohlo ospravedlnit výzkum v rutinní praxi u pacientů užívajících intravenózně vysoké dávky amoxicilinu (IHDA).

Hledání krystalurie amoxicilinu je poměrně jednoduché provedením přímého mikroskopického vyšetření moči. V případě pochybností o diagnóze složení těchto krystalů amoxicilinu z důvodu atypického vzhledu nebo současného podávání jiných léků, které mohou vytvářet podobné krystaly, může být vzorek odeslán do specializované laboratoře pro infračervenou spektroskopii k potvrzení, že se jedná o krystaly amoxicilinu.

Léčba IHDA by byla situacemi s vyšším rizikem krystalurie. Zdůraznění takového účinku spojeného s významným výskytem krystalurie by mohlo ospravedlnit doporučení systematického výzkumu v rutinní praxi u pacientů užívajících IHDA. Poté, co se na infekčním oddělení univerzitní nemocnice v Remeši vyskytl případ makroskopické krystalurie komplikované ARF vyžadující náhradu ledvin a varování farmakovigilance, bylo pátrání po krystalurii amoxicilinu systematické, stejně jako v několika střediscích Velkého východu Francie. s pacienty, kteří dostávají IHDA, aby měli možnost tyto pacienty pečlivě sledovat na úrovni ledvin.

Vyšetřovatelé navrhují prostřednictvím pozorovací studie multicentrické longitudinální kohorty zhodnotit výskyt amoxicilinové krystalurie během IHDA, hledat faktory spojené s výskytem této krystalurie a měřit dopad této krystalurie na výskyt epizody intranemocniční ARF.

Údaje budou shromažďovány v papírových nebo počítačových záznamech v centru.

• Sociodemografická data.
• Hmotnost a velikost
• Zdravotní historie
• Datum začátku a konce hospitalizace, datum zahájení a ukončení antibiotické terapie
• Probíhající léčba / Absorpce nefrotoxických nebo diuretik / Přidružená antibiotika
• Indikace léčby amoxicilinem
• intravenózní příjem a výdej moči
• Dávkování amoxicilinu a použitá značka amoxicilinu a způsob podání

• Biologická data

  • Amoxicilinová krystalurie (kvantifikace) / Přítomnost dalších krystalů
  • Dávkování amoxicilinu (pokud se provádí)
  • močová měrka
  • močový sediment a bakteriologické rozbory
  • pH moči
  • Kreatinin a clearance kreatininu podle vzorce MDRD (při nástupu, při zahájení léčby, při odchodu, minimum a maximum).
  • albuminémie

• Charakteristiky možné epizody akutního selhání ledvin, ke které dojde do 28 dnů po IHDA

  • Zachovaný mechanismus akutního selhání ledvin
  • Výsledky ultrazvuku ledvin (pokud byl proveden).
  • Hledejte krystalurii

Statistické aspekty:

1. Zdůvodnění potřebného počtu subjektů Dopad krystalurie související s léčivem během léčby amoxicilinem není znám. Literatura na toto téma se skládá z kazuistik. Frekvence nižší než 5 % během IHDA by však neměla významný klinický význam. Poté byl vypočten počet potřebných subjektů s 5% rizikem alfa, očekávanou frekvencí 10% s přesností 5%, což vedlo k požadovanému počtu subjektů 139 pacientů. Při zohlednění 10 % možných výluk plánujeme zařadit 153 pacientů.

   Podle pozorovaného výskytu krystalurie bude rozšíření počtu potřebných subjektů projednáno sekundárně výzkumnými pracovníky, aby získali potřebnou pravomoc k posouzení dopadu krystalurie na riziko akutního selhání ledvin.

2. Statistická analýza :

   1. vývojový diagram:

      Syntéza zahrnutých, vyloučených a analyzovaných pacientů bude vyjádřena ve formě vývojového diagramu.

   2. Analýza primárního koncového bodu:

Jedná se o deskriptivní analýzu kumulativního výskytu amoxicilinové krystalurie v rámci IHDA. Bude vyjádřen jako procento a jeho 95% interval spolehlivosti.

C. Sekundární koncové body: i. Deskriptivní analýza: Kvantitativní proměnné normálního rozdělení jsou popsány jejich průměrem a směrodatnou odchylkou a kvantitativní proměnné nenormálního rozdělení jsou popsány jejich mediánem a mezikvartilovým rozsahem. Kvalitativní proměnné jsou popsány jejich četností a procenty.

ii. Jednorozměrná analýza: V závislosti na sekundárním cíli je proměnnou, kterou je třeba vysvětlit (závislá proměnná), výskyt krystalurie nebo výskyt akutního selhání ledvin. Měření asociací bude provedeno výpočtem poměrů šancí a jejich 95% intervalů spolehlivosti.

iii. Vícerozměrná analýza: V závislosti na počtu událostí bude navržena vícerozměrná analýza s binárním logistickým regresním modelem.

U faktorů podporujících výskyt krystalurie jsou proměnnými ty, které mají p-hodnotu menší než 0,20 v jednorozměrné analýze. Do modelu bude vnucena amoxicilinemie.

U faktorů podporujících výskyt akutního selhání ledvin jsou proměnnými ty, které mají p-hodnotu menší než 0,20 v jednorozměrné analýze. Do modelu bude vynucen výskyt krystalurie.

Měření asociací bude provedeno výpočtem upraveného poměru šancí a jejich 95% intervalu spolehlivosti.