Заболеваемость, факторы риска и влияние на функцию почек появления кристаллурии при внутривенном введении высоких доз амоксициллина (CRISTAMOX)

Амоксициллин — антибиотик семейства β-лактамов и подсемейства пенициллина А. Обладает зависящей от времени бактерицидной активностью. Он в основном активен в отношении многих видов бактерий, часто встречающихся при инфекционных заболеваниях. Его можно вводить перорально или парентерально. Поэтому это часто назначаемый антибиотик, отдельно или в комбинации. Его выведение в активной форме происходит в основном с мочой. Его часто назначают внутривенно в высоких дозах в инфекционных отделениях при таких показаниях, как менингит, эндокардит, листериоз или подтвержденные чувствительные костно-суставные инфекции.

Сообщалось о нескольких побочных эффектах лечения амоксициллином, таких как реакции гиперчувствительности, побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, кожно-слизистый кандидоз, токсичность нервной системы и, в конечном итоге, заболевание почек, а именно возникновение кристаллурии или острого интерстициального нефрита, частота которых не установлена.

Литература, касающаяся возникновения кристаллурии, в основном основана на сообщениях о случаях, и данные о заболеваемости отсутствуют. Кристаллурия характеризуется наличием кристаллов тригидрата амоксициллина в моче после перенасыщения мочи амоксициллином. По внешнему виду они представляют собой крупные иголки, изолированные или собранные в кристаллы, похожие на кусты ракитника, размером 50-300 мкм, двулучепреломляющие в поляризованном свете. Амоксициллиновая кристаллурия может быть разной степени выраженности, микроскопической или макроскопической, иногда вплоть до обструкции мочевыводящих путей и может вызывать острую почечную недостаточность (ОПН) и требовать заместительной почечной терапии. Низкий диурез может быть связан с возникновением кристаллурии, а также с рН мочи между 5 и 7, высокой плотностью мочи и высокими дозами амоксициллина.

Амоксициллиновая кристаллурия считается редкостью. В национальной базе данных фармаконадзора на ноябрь 2013 г. зарегистрировано всего 9 случаев в возрасте от 12 до 78 лет, 5 из которых тяжелые, один из которых опасен для жизни. Эти данные сильно занижены, и кажется, что это влияние сильно недооценено по нескольким причинам: кристаллурия амоксициллина не выявляется в рутинной клинической практике во всех центрах, даже при введении высоких доз. При микроскопическом исследовании кристаллы амоксициллина не обнаруживаются клинически, и даже при проведении посева мочи кристаллы амоксициллина могут быть ошибочно приняты за другие кристаллы. По опыту исследователей автоматизированные системы не всегда обнаруживают эти кристаллы. Более того, пациенты, которые, вероятно, будут получать высокие дозы амоксициллина, как правило, подвержены тяжелым инфекциям и более подвержены риску острой почечной недостаточности либо из-за фоновой, либо из-за ранее начатой ​​терапии (например, в сочетании с аминогликозидами), а также из-за вероятности кристаллурии при возникновении эпизода острой почечной недостаточности среди этих больных редко учитывают.

Наконец, недавнее увеличение числа зарегистрированных случаев в национальной базе данных фармаконадзора является стимулом для того, чтобы уделять больше внимания этому осложнению.

Исследователи также считают, что возникновение амоксициллиновой кристаллурии, даже за исключением крайних случаев макроскопической кристаллурии, осложненной олигоанурической ОРЛ, может увеличить риск внутрибольничной ОРЛ. Демонстрация такого эффекта, связанного с частотой выраженной кристаллурии, может оправдать исследование в рутинной практике среди пациентов, получающих внутривенно высокие дозы амоксициллина (IHDA).

Выявить амоксициллиновую кристаллурию достаточно просто, выполнив прямое микроскопическое исследование мочи. Если есть сомнения относительно состава этих кристаллов амоксициллина в диагнозе из-за нетипичного внешнего вида или одновременного приема других препаратов, которые могут образовывать подобные кристаллы, образец может быть отправлен в специализированную лабораторию для инфракрасной спектроскопии, чтобы подтвердить, что это кристаллы амоксициллина.

Лечение IHDA будет ситуациями с более высоким риском кристаллурии. Выделение такого эффекта, связанного со значительной частотой кристаллурии, может оправдать систематические исследовательские рекомендации в рутинной практике у пациентов, получающих ИГДА. После появления в инфекционном отделении университетской больницы Реймса случая макроскопической кристаллурии, осложненной ОРЛ, требующей замены почки и предупреждения фармаконадзора, поиск амоксициллиновой кристаллурии был систематическим, а также в нескольких центрах Большого Востока Франции. с пациентами, получающими IHDA, чтобы иметь возможность тщательно наблюдать за этими пациентами на уровне почек.

Исследователи предлагают путем обсервационного исследования многоцентровой продольной когорты оценить частоту амоксициллиновой кристаллурии во время ИГДА, найти факторы, связанные с возникновением этой кристаллурии, и измерить влияние этой кристаллурии на возникновение эпизода внутрибольничная ОРЛ.

Данные будут собираться в бумажных или компьютеризированных записях пациентов в Центре.

• Социально-демографические данные.
• Вес и размер
• Медицинская история
• Дата начала и окончания госпитализации, дата начала и окончания антибактериальной терапии
• Текущее лечение / Абсорбция нефротоксичных средств или диуретиков / Сопутствующие антибиотики
• Показания к лечению амоксициллином
• внутривенное введение и диурез
• Дозировка амоксициллина, используемая марка амоксициллина и способ введения

• Биологические данные

  • Кристаллурия амоксициллина (количественная оценка) / наличие других кристаллов
  • Доза амоксициллина (если проводится)
  • щуп мочи
  • осадок мочи и бактериологические анализы
  • рН мочи
  • Креатинин и клиренс креатинина по формуле MDRD (при поступлении, при начале лечения, при выбытии, минимум и максимум).
  • альбуминемия

• Характеристики возможного эпизода острой почечной недостаточности в течение 28 дней после ИГДА

  • Сохраненный механизм острой почечной недостаточности
  • Результаты УЗИ почек (если оно проводилось).
  • Поиск кристаллурии

Статистические аспекты:

1. Обоснование необходимого количества субъектов Влияние кристаллурии, связанной с приемом препарата, во время лечения амоксициллином неизвестно. Литература по этому вопросу состоит из историй болезни. Однако частота ниже 5% во время IHDA не представляет значительного клинического интереса. Затем было рассчитано необходимое количество субъектов с альфа-риском 5%, ожидаемой частотой 10% и точностью 5%, в результате чего необходимое количество субъектов составило 139 пациентов. С учетом 10% возможных исключений мы планируем включить 153 пациента.

   В зависимости от наблюдаемой заболеваемости кристаллурией исследователи во вторую очередь обсудят увеличение числа необходимых субъектов для получения необходимой мощности для оценки влияния кристаллурии на риск острой почечной недостаточности.

2. Статистический анализ :

   1. Блок-схема:

      Синтез включенных, исключенных и проанализированных пациентов будет выражен в виде блок-схемы.

   2. Анализ первичной конечной точки:

Это описательный анализ кумулятивной частоты амоксициллиновой кристаллурии при ИГДА. Он будет выражен в процентах и ​​его доверительном интервале 95%.

в. Вторичные конечные точки: i. Описательный анализ: количественные переменные нормального распределения описываются их средним значением и стандартным отклонением, а количественные переменные ненормального распределения описываются их медианой и межквартильным диапазоном. Качественные переменные описываются их частотой и процентным соотношением.

II. Одномерный анализ: В зависимости от вторичной конечной точки, переменная, которую необходимо объяснить (зависимая переменная), представляет собой возникновение кристаллурии или возникновение острой почечной недостаточности. Измерение ассоциаций будет производиться путем расчета отношения шансов и их 95% доверительных интервалов.

III. Многомерный анализ: в зависимости от количества событий будет предложен многомерный анализ с использованием модели бинарной логистической регрессии.

Что касается факторов, способствующих возникновению кристаллурии, переменными являются те, у которых p-значение менее 0,20 в однофакторном анализе. Амоксициллинемия будет включена в модель.

Что касается факторов, способствующих возникновению острой почечной недостаточности, переменными являются те, у которых p-значение менее 0,20 при однофакторном анализе. Возникновение кристаллурии будет принудительно включено в модель.

Измерения ассоциаций будут выполняться путем расчета скорректированного отношения шансов и их 95% доверительного интервала.