Forekomst, risikofaktorer og innvirkning på nyrefunksjonen av utseendet av krystalluri under høydose intravenøs amoxicillin (CRISTAMOX)

Amoxicillin er et antibiotikum fra familien av β-laktamer og underfamilien penicillin A. Det har en tidsavhengig bakteriedrepende aktivitet. Den er hovedsakelig aktiv på mange bakteriearter som ofte finnes i infeksjonssykdommer. Det kan administreres oralt eller parenteralt. Det er derfor et ofte foreskrevet antibiotikum, alene eller i kombinasjon. Dens eliminering er hovedsakelig urin i sin aktive form. Det er ofte foreskrevet intravenøst ​​i høye doser på infeksjonsavdelinger, ved indikasjoner som meningitt, endokarditt, listeriose eller dokumenterte følsomme osteo-artikulære infeksjoner.

Flere amoxicillin-behandlingsbivirkninger er rapportert, som overfølsomhetsreaksjoner, gastrointestinale bivirkninger, mukokutan candidiasis, toksisitet i nervesystemet og eventuelt nyresykdom, nemlig forekomsten av krystalluri eller akutt interstitiell nefritis hvis hyppighet er ubestemt.

Litteratur om forekomst av krystalluri er hovedsakelig basert på kasusrapporter og det finnes ingen forekomstdata. Krystalluri er preget av tilstedeværelsen av amoxicillin-trihydratkrystaller i urinen etter amoxicillin-urinovermetning. Utseendet er som store nåler, isolert eller aggregert til "kostbusklignende" krystall, 50-300 µm, med dobbeltbrytende under polarisert lys. Amoxicillinkrystalluri kan være av varierende betydning, mikroskopisk eller makroskopisk, noen ganger opp til urinveisobstruksjon og kan forårsake akutt nyresvikt (ARF) og kreve nyreerstatningsterapi. En lav urinproduksjon kan være assosiert med forekomsten av krystalluri, samt en urin-pH mellom 5 og 7, høy urintetthet og høye doser av amoxicillin.

Amoxicillin krystalluri anses som uvanlig. I den nasjonale legemiddelovervåkingsdatabasen var det i november 2013 bare 9 rapporterte tilfeller, fra 12 til 78 år, hvorav 5 alvorlig en livstruende. Det er en høy underrapportering i disse dataene, og det ser ut til at denne påvirkningen er sterkt undervurdert av flere grunner: amoxicillinkrystalluri er ikke ettertraktet i rutinemessig klinisk praksis i alle sentre, selv med høy dose administrert. Det er ikke klinisk påvisbart hvis det er mikroskopisk og selv om det utføres en urinkultur, kan amoxicillinkrystaller forveksles med andre krystaller. Etterforskeren erfarer at automatiserte systemer ikke alltid oppdager disse krystallene. Dessuten er pasienter som sannsynligvis får høye doser amoxicillin generelt utsatt for alvorlige infeksjoner og er mer utsatt for akutt nyresvikt enten på grunn av bakgrunnsbehandling eller tidligere igangsatte behandlinger (som assosiasjonen med aminoglykosider), og tilregnelsen av en krystalluri i forekomsten. en episode med akutt nyresvikt blant disse pasientene vurderes sjelden.

Til slutt er en nylig økning i antall rapporterte tilfeller i den nasjonale legemiddelovervåkingsdatabasen et insentiv til å være mer oppmerksom på denne komplikasjonen.

Etterforskerne tror også at forekomsten av amoxicillinkrystalluri, selv bortsett fra ekstreme tilfeller av makroskopisk krystalluri komplisert av oligo-anurisk ARF, kan øke risikoen for intrahospital ARF. Påvisningen av en slik effekt assosiert med en forekomst av betydelig krystalluri kan rettferdiggjøre forskning i rutinepraksis blant pasienter som får intravenøs høydose amoxicillin (IHDA).

Søket etter amoxicillinkrystalluri er ganske enkelt ved å utføre en direkte mikroskopisk undersøkelse av urinen. Hvis du er i tvil om diagnosen amoxicillinsammensetning av disse krystallene, på grunn av et atypisk utseende eller samtidig administrering av andre legemidler som kan generere lignende krystaller, kan prøven sendes til et spesialisert laboratorium for infrarød spektroskopi for å bekrefte at det er amoxicillinkrystaller.

IHDA-behandlinger vil være situasjoner med høyere risiko for krystalluri. Fremhevingen av en slik effekt assosiert med en betydelig forekomst av krystalluri kan rettferdiggjøre systematiske forskningsanbefalinger i rutinepraksis med pasienter som får IHDA. Etter at et tilfelle av makroskopisk krystalluri komplisert av ARF som krever nyreerstatning og et legemiddelovervåkingsvarsel på infeksjonsavdelingen ved Reims universitetssykehus, har søket etter amoxicillinkrystalluri vært systematisk så vel som i flere sentre i Grand East of France. med pasienter som mottar IHDA for å ha muligheten til å se disse pasientene nøye på nyrenivå.

Etterforskerne foreslår, gjennom en observasjonsstudie av en multisenter longitudinell kohort, å vurdere forekomsten av amoxicillinkrystalluri under IHDA, å søke etter faktorene assosiert med forekomsten av denne krystallurien og måle virkningen av denne krystallurien på forekomsten av en episode av intrahospital ARF.

Data vil bli samlet inn i pasientens papir- eller datajournal ved senteret.

• Sosiodemografiske data.
• Vekt og størrelse
• Medisinsk historie
• Dato for begynnelse og slutt på sykehusinnleggelse, dato for begynnelse og slutt på antibiotikabehandling
• Pågående behandlinger / Absorpsjon av nefrotoksiske midler eller diuretika / Tilknyttede antibiotika
• Indikasjon på amoxicillinbehandling
• intravenøst ​​inntak og urinproduksjon
• Amoxicillin dosering og amoxicillin merke brukt og administrasjonsvei

• Biologiske data

  • Amoxicillin krystalluri (kvantifisering) / Tilstedeværelse av andre krystaller
  • Amoxicillin-dosering (hvis utført)
  • urin peilepinne
  • urinsediment og bakteriologiske analyser
  • Urin pH
  • Kreatinin- og kreatininclearance i henhold til MDRD-formelen (ved inngang, ved behandlingsstart, ved avreise, minimum og maksimum).
  • Albuminemi

• Kjennetegn på en mulig episode med akutt nyresvikt som oppstår innen 28 dager etter IHDA

  • Beholdt mekanisme for akutt nyresvikt
  • Nyreultralydresultater (hvis utført).
  • Søk etter krystalluri

Statistiske aspekter:

1. Begrunnelse for antall pasienter som trengs. Virkningen av legemiddelrelatert krystalluri under amoksicillinbehandling er ukjent. Litteratur om dette emnet er satt sammen av saksrapporter. En frekvens lavere enn 5 % under IHDA vil imidlertid ikke være av signifikant klinisk interesse. Antall forsøkspersoner som var nødvendig ble deretter beregnet med en alfarisiko på 5 %, en forventet frekvens på 10 % med en nøyaktighet på 5 %, noe som førte til et nødvendig antall forsøkspersoner på 139 pasienter. Tar vi hensyn til 10 % av mulige eksklusjoner, planlegger vi å inkludere 153 pasienter.

   I henhold til den observerte forekomsten av krystalluri, vil en utvidelse av antall pasienter som trengs, bli diskutert sekundært av etterforskere for å få den nødvendige kraften til å vurdere virkningen av krystalluri på risikoen for akutt nyresvikt.

2. Statistisk analyse :

   1. Flytskjema :

      Syntesen av pasientene inkludert, ekskludert og analysert vil uttrykkes i form av et flytskjema.

   2. Analyse av det primære endepunktet:

Det er en beskrivende analyse av den kumulative forekomsten av amoxicillinkrystalluri under IHDA. Det vil bli uttrykt som en prosentandel og dets 95 % konfidensintervall.

c. Sekundære endepunkter: i. Beskrivende analyse: Kvantitative variabler for normalfordeling er beskrevet ved deres gjennomsnitt og standardavvik, og kvantitative variabler for ikke-normalfordeling er beskrevet ved deres median- og interkvartilområde. Kvalitative variabler beskrives ved frekvens og prosentandeler.

ii. Univariat analyse : Avhengig av det sekundære endepunktet, er variabelen som skal forklares (avhengig variabel) forekomsten av krystalluri eller forekomsten av akutt nyresvikt. Målingen av assosiasjoner vil bli gjort ved å beregne oddsforhold og deres 95 % konfidensintervaller.

iii. Multivariat analyse: Avhengig av antall hendelser vil multivariat analyse med en binær logistisk regresjonsmodell bli foreslått.

Når det gjelder faktorene som favoriserer forekomsten av krystalluri, er variablene de med en p-verdi mindre enn 0,20 i univariat analyse. Amoxicillinemi vil bli tvunget inn i modellen.

Når det gjelder faktorene som favoriserer forekomsten av akutt nyresvikt, er variablene de med en p-verdi mindre enn 0,20 i univariat analyse. Forekomsten av krystalluri vil tvinges inn i modellen.

Assosiasjonsmålingene vil bli gjort ved å beregne justert oddsratio og deres 95 % konfidensintervall.