Häufigkeit, Risikofaktoren und Auswirkungen auf die Nierenfunktion des Auftretens von Kristallurie unter hochdosiertem intravenösem Amoxicillin (CRISTAMOX)

Amoxicillin ist ein Antibiotikum aus der Familie der β-Lactame und der Unterfamilie Penicillin A. Es hat eine zeitabhängige bakterizide Aktivität. Es ist hauptsächlich gegen viele Bakterienarten aktiv, die häufig bei Infektionskrankheiten vorkommen. Es kann oral oder parenteral verabreicht werden. Es ist daher ein häufig verschriebenes Antibiotikum, allein oder in Kombination. Seine Ausscheidung erfolgt in seiner aktiven Form hauptsächlich über den Urin. Es wird häufig intravenös in hohen Dosen in Abteilungen für Infektionskrankheiten verschrieben, bei Indikationen wie Meningitis, Endokarditis, Listeriose oder dokumentierten anfälligen osteoartikulären Infektionen.

Es wurden mehrere Nebenwirkungen der Amoxicillin-Behandlung berichtet, wie Überempfindlichkeitsreaktionen, gastrointestinale Nebenwirkungen, mukokutane Candidiasis, Toxizität des Nervensystems und schließlich Nierenerkrankungen, nämlich das Auftreten von Kristallurie oder akuter interstitieller Nephritis, deren Häufigkeit unbestimmt ist.

Die Literatur zum Auftreten von Kristallurie basiert hauptsächlich auf Fallberichten, und es gibt keine Inzidenzdaten. Kristallurie ist durch das Vorhandensein von Amoxicillin-Trihydrat-Kristallen im Urin nach Übersättigung des Amoxicillin-Urins gekennzeichnet. Das Aussehen ist das von großen Nadeln, isoliert oder aggregiert zu "besenbuschartigen" Kristallen, 50-300 um, mit Doppelbrechung unter polarisiertem Licht. Amoxicillin-Kristallurie kann von unterschiedlicher Bedeutung sein, mikroskopisch oder makroskopisch, manchmal bis hin zur Obstruktion der Harnwege, und kann ein akutes Nierenversagen (ARF) verursachen und eine Nierenersatztherapie erfordern. Eine geringe Urinausscheidung könnte mit dem Auftreten von Kristallurie einhergehen, ebenso wie ein Urin-pH-Wert zwischen 5 und 7, eine hohe Urindichte und hohe Dosen von Amoxicillin.

Amoxicillin-Kristallurie gilt als gelegentlich. In der nationalen Pharmakovigilanz-Datenbank wurden im November 2013 nur 9 Fälle im Alter von 12 bis 78 Jahren gemeldet, von denen 5 schwerwiegend waren, einer davon lebensbedrohlich. Diese Daten weisen eine hohe Unterberichterstattung auf, und es scheint, dass diese Auswirkung aus mehreren Gründen stark unterschätzt wird: Amoxicillin-Kristallurie wird in der klinischen Routinepraxis nicht in allen Zentren angestrebt, selbst bei Verabreichung hoher Dosen. Es ist mikroskopisch nicht klinisch nachweisbar, und selbst wenn eine Urinkultur durchgeführt wird, können Amoxicillin-Kristalle mit anderen Kristallen verwechselt werden. Nach Erfahrung des Ermittlers erkennen automatisierte Systeme diese Kristalle nicht immer. Darüber hinaus sind Patienten, die wahrscheinlich hohe Amoxicillin-Dosen erhalten, im Allgemeinen schweren Infektionen ausgesetzt und haben ein höheres Risiko für akutes Nierenversagen, entweder aufgrund von Hintergrund- oder zuvor eingeleiteten Therapien (wie der Verbindung mit Aminoglykosiden) und der Zurechenbarkeit einer Kristallurie beim Auftreten Eine Episode von akutem Nierenversagen wird bei diesen Patienten selten in Betracht gezogen.

Schließlich ist ein kürzlicher Anstieg der Zahl der gemeldeten Fälle in der nationalen Pharmakovigilanz-Datenbank ein Anreiz, dieser Komplikation mehr Aufmerksamkeit zu schenken.

Die Forscher glauben auch, dass das Auftreten einer Amoxicillin-Kristallurie, selbst abgesehen von extremen Fällen von makroskopischer Kristallurie, die durch oligo-anurische ARF kompliziert wird, das Risiko einer intraklinischen ARF erhöhen könnte. Der Nachweis eines solchen Effekts verbunden mit dem Auftreten einer signifikanten Kristallurie könnte die Untersuchung in der Routinepraxis bei Patienten rechtfertigen, die intravenös hochdosiertes Amoxicillin (IHDA) erhalten.

Die Suche nach Amoxicillin-Kristallurie ist ziemlich einfach, indem eine direkte mikroskopische Untersuchung des Urins durchgeführt wird. Wenn aufgrund eines atypischen Aussehens oder der gleichzeitigen Verabreichung anderer Arzneimittel, die ähnliche Kristalle erzeugen können, Zweifel an der Diagnose der Amoxicillin-Zusammensetzung dieser Kristalle bestehen, kann die Probe zur Infrarotspektroskopie an ein spezialisiertes Labor geschickt werden, um zu bestätigen, dass es sich um Amoxicillin-Kristalle handelt.

IHDA-Behandlungen wären Situationen mit einem höheren Risiko für Kristallurie. Die Hervorhebung eines solchen Effekts, der mit einer signifikanten Inzidenz von Kristallurie verbunden ist, könnte systematische Forschungsempfehlungen in der Routinepraxis mit Patienten rechtfertigen, die IHDA erhalten. Nachdem in der Abteilung für Infektionskrankheiten des Universitätsklinikums von Reims ein Fall von makroskopischer Kristallurie, die durch ARF kompliziert wurde und ein Nierenersatz erforderlich war, und eine Pharmakovigilanz-Warnung aufgetreten war, wurde systematisch und in mehreren Zentren des großen Ostens von Frankreich nach Amoxicillin-Kristallurie gesucht mit Patienten, die IHDA erhalten, um die Möglichkeit zu haben, diese Patienten sorgfältig auf Nierenebene zu überwachen.

Die Forscher schlagen vor, durch eine Beobachtungsstudie einer multizentrischen Längsschnittkohorte das Auftreten von Amoxicillin-Kristallurie während IHDA zu bewerten, nach den Faktoren zu suchen, die mit dem Auftreten dieser Kristallurie verbunden sind, und die Auswirkungen dieser Kristallurie auf das Auftreten einer Episode von zu messen innerklinischen ARF.

Die Daten werden in Patientenakten oder computergestützten Aufzeichnungen im Zentrum erfasst.

• Soziodemografische Daten.
• Gewicht und Größe
• Krankengeschichte
• Datum des Beginns und Endes des Krankenhausaufenthalts, Datum des Beginns und Endes der Antibiotikatherapie
• Laufende Behandlungen / Resorption von Nephrotoxika oder Diuretika / Assoziierte Antibiotika
• Indikation zur Behandlung mit Amoxicillin
• intravenöse Aufnahme und Urinausscheidung
• Amoxicillin-Dosierung und verwendete Amoxicillin-Marke und Verabreichungsweg

• Biologische Daten

  • Amoxicillin-Kristallurie (Quantifizierung) / Vorhandensein anderer Kristalle
  • Amoxicillin-Dosierung (falls durchgeführt)
  • Urinmessstab
  • Urinsediment und bakteriologische Analysen
  • Urin-pH
  • Kreatinin und Kreatinin-Clearance nach der MDRD-Formel (bei Eintritt, bei Behandlungsbeginn, bei Austritt, Minimum und Maximum).
  • Albuminämie

• Merkmale einer möglichen Episode von akutem Nierenversagen, die innerhalb von 28 Tagen nach IHDA auftritt

  • Zurückbehaltener Mechanismus des akuten Nierenversagens
  • Nieren-Ultraschallergebnisse (falls durchgeführt).
  • Suche nach Kristallurie

Statistische Aspekte:

1. Begründung für die Anzahl der benötigten Probanden Die Auswirkungen einer arzneimittelbedingten Kristallurie während der Behandlung mit Amoxicillin sind nicht bekannt. Die Literatur zu diesem Thema besteht aus Fallberichten. Eine Häufigkeit von weniger als 5 % während der IHDA wäre jedoch nicht von signifikantem klinischem Interesse. Die Anzahl der benötigten Probanden wurde dann mit einem Alpha-Risiko von 5 %, einer erwarteten Häufigkeit von 10 % mit einer Genauigkeit von 5 % berechnet, was zu einer erforderlichen Anzahl von Probanden von 139 Patienten führte. Unter Berücksichtigung von 10 % möglicher Ausschlüsse planen wir, 153 Patienten einzuschließen.

   Entsprechend der beobachteten Inzidenz von Kristallurie wird eine Ausweitung der Anzahl der benötigten Probanden sekundär von den Forschern diskutiert, um die erforderliche Aussagekraft zu erhalten, um die Auswirkungen der Kristallurie auf das Risiko eines akuten Nierenversagens zu beurteilen.

2. Statistische Analyse :

   1. Flussdiagramm:

      Die Synthese der eingeschlossenen, ausgeschlossenen und analysierten Patienten wird in Form eines Flussdiagramms ausgedrückt.

   2. Analyse des primären Endpunkts:

Es handelt sich um eine deskriptive Analyse der kumulativen Inzidenz von Amoxicillin-Kristallurie unter IHDA. Er wird als Prozentsatz und sein 95 %-Konfidenzintervall ausgedrückt.

c. Sekundäre Endpunkte: i. Deskriptive Analyse: Quantitative Variablen der Normalverteilung werden durch ihren Mittelwert und ihre Standardabweichung beschrieben, und quantitative Variablen der Nicht-Normalverteilung werden durch ihren Median und Interquartilbereich beschrieben. Qualitative Variablen werden durch ihre Häufigkeit und Prozentsätze beschrieben.

ii. Univariate Analyse: Je nach sekundärem Endpunkt ist die zu erklärende Variable (abhängige Variable) das Auftreten einer Kristallurie oder das Auftreten eines akuten Nierenversagens. Das Maß der Assoziationen wird durch die Berechnung von Quotenverhältnissen und ihren 95%-Konfidenzintervallen durchgeführt.

iii. Multivariate Analyse: Abhängig von der Anzahl der Ereignisse wird eine multivariate Analyse mit einem binären logistischen Regressionsmodell vorgeschlagen.

Bei den Faktoren, die das Auftreten von Kristallurie begünstigen, sind die Variablen diejenigen mit einem p-Wert von weniger als 0,20 in der univariaten Analyse. Amoxicillinämie wird in das Modell gezwungen.

Bei den Faktoren, die das Auftreten einer akuten Niereninsuffizienz begünstigen, handelt es sich bei den Variablen um solche mit einem p-Wert kleiner 0,20 in der univariaten Analyse. Das Auftreten von Kristallurie wird in das Modell gezwungen.

Die Assoziationsmessungen werden durch Berechnung des angepassten Quotenverhältnisses und ihres 95%-Konfidenzintervalls durchgeführt.