Incidens, riskfaktorer och inverkan på njurfunktionen av uppkomsten av kristalluri under högdos intravenöst amoxicillin (CRISTAMOX)

Amoxicillin är ett antibiotikum från familjen β-laktamer och underfamiljen penicillin A. Det har en tidsberoende bakteriedödande aktivitet. Det är huvudsakligen aktivt på många bakteriearter som ofta förekommer i infektionssjukdomar. Det kan administreras oralt eller parenteralt. Det är därför ett ofta föreskrivet antibiotikum, ensamt eller i kombination. Dess eliminering är huvudsakligen urin i sin aktiva form. Det ordineras ofta intravenöst i höga doser på infektionsavdelningar, vid indikationer som meningit, endokardit, listerios eller dokumenterade känsliga osteoartikulära infektioner.

Flera amoxicillinbehandlingsbiverkningar har rapporterats, såsom överkänslighetsreaktioner, gastrointestinala biverkningar, mukokutan candidiasis, nervsystemets toxicitet och eventuellt njursjukdom, nämligen förekomsten av kristalluri eller akut interstitiell nefrit vars frekvens är obestämd.

Litteraturen om förekomsten av kristalluri baseras huvudsakligen på fallrapporter och det finns inga incidensdata. Kristalluri kännetecknas av närvaron av amoxicillintrihydratkristaller i urinen, efter amoxicillinurinövermättnad. Utseendet är som stora nålar, isolerade eller aggregerade till "kvastbuskeliknande" kristaller, 50-300 µm, med dubbelbrytande under polariserat ljus. Amoxicillinkristalluri kan vara av varierande betydelse, mikroskopisk eller makroskopisk, ibland upp till urinvägsobstruktion och kan orsaka akut njursvikt (ARF) och kräva njurersättningsterapi. En låg urinproduktion kan vara associerad med förekomsten av kristalluri, liksom ett urin-pH mellan 5 och 7, en hög urintäthet och höga doser av amoxicillin.

Amoxicillinkristalluri anses vara ovanligt. I den nationella säkerhetsövervakningsdatabasen, i november 2013, rapporterades endast 9 fall, från 12 till 78 år gamla, varav 5 allvarligt varav ett livshotande. Det finns en hög underrapportering i dessa data, och det verkar som om denna påverkan är starkt underskattad av flera anledningar: amoxicillinkristalluri eftersträvas inte i rutinmässig klinisk praxis på alla centra, även med höga doser administrerade. Det är inte kliniskt detekterbart om det är mikroskopiskt och även om en urinodling utförs, kan amoxicillinkristaller misstas för andra kristaller. Enligt utredarens erfarenhet upptäcker inte alltid automatiserade system dessa kristaller. Dessutom är patienter som sannolikt kommer att få höga doser av amoxicillin i allmänhet utsatta för allvarliga infektioner och löper större risk för akut njursvikt antingen på grund av bakgrundsbehandling eller tidigare påbörjade terapier (som sambandet med aminoglykosider) och tillskrivningsbarheten av en kristalluri i förekomsten en episod av akut njursvikt bland dessa patienter övervägs sällan.

Slutligen är den senaste ökningen av antalet rapporterade fall i den nationella säkerhetsövervakningsdatabasen ett incitament att ägna mer uppmärksamhet åt denna komplikation.

Utredarna tror också att förekomsten av en amoxicillinkristalluri, även bortsett från extrema fall av makroskopisk kristalluri komplicerad av oligo-anurisk ARF, kan öka risken för ARF inom sjukhuset. Påvisandet av en sådan effekt associerad med en incidens av signifikant kristalluri kan motivera forskningen i rutinpraxis bland patienter som får intravenös högdos amoxicillin (IHDA).

Sökandet efter amoxicillinkristalluri är ganska enkelt, genom att utföra en direkt mikroskopisk undersökning av urinen. Om du är osäker på diagnosen amoxicillinsammansättning av dessa kristaller, på grund av ett atypiskt utseende eller samtidig administrering av andra läkemedel som kan generera liknande kristaller, kan provet skickas till ett specialiserat laboratorium för infraröd spektroskopi för att bekräfta att det är amoxicillinkristaller.

IHDA-behandlingar skulle vara situationer med högre risk för kristalluri. Att lyfta fram en sådan effekt associerad med en signifikant förekomst av kristalluri kan motivera systematiska forskningsrekommendationer i rutinpraxis med patienter som får IHDA. Efter att ett fall av makroskopisk kristalluri komplicerat av ARF som kräver njurersättning och en varning för farmakovigilans inträffat på avdelningen för infektionssjukdomar vid Reims universitetssjukhus, har sökandet efter amoxicillinkristalluri varit systematiskt såväl som i flera centra i Grand East of France med patienter som får IHDA för att ha möjlighet att se dessa patienter noggrant på njurnivå.

Utredarna föreslår, genom en observationsstudie av en longitudinell multicenterkohort, att bedöma förekomsten av amoxicillinkristalluri under IHDA, att söka efter de faktorer som är associerade med förekomsten av denna kristalluri och mäta effekten av denna kristalluri på förekomsten av en episod av intrasjukhus ARF.

Data kommer att samlas in i patienternas papper eller datoriserade journal på centret.

• Sociodemografiska data.
• Vikt och storlek
• Medicinsk historia
• Datum för början och slutet av sjukhusvistelsen, datum för början och slutet av antibiotikabehandling
• Pågående behandlingar / Absorption av nefrotoxiska eller diuretika / Associerade antibiotika
• Indikation på amoxicillinbehandling
• intravenöst intag och urinproduktion
• Amoxicillin dosering och amoxicillin varumärke som används och administreringsväg

• Biologiska data

  • Amoxicillinkristalluri (kvantifiering) / Förekomst av andra kristaller
  • Amoxicillindosering (om utförd)
  • urinsticka
  • urinsediment och bakteriologiska analyser
  • Urin pH
  • Kreatinin- och kreatininclearance enligt MDRD-formeln (vid inträde, vid behandlingsstart, vid avresa, minimum och maximum).
  • Albuminemi

• Egenskaper för en möjlig episod av akut njursvikt som inträffar inom 28 dagar efter IHDA

  • Bibehållen mekanism för akut njursvikt
  • Renala ultraljudsresultat (om utfört).
  • Sök efter kristalluri

Statistiska aspekter:

1. Motivering av antalet försökspersoner som behövs Effekten av läkemedelsrelaterad kristalluri under amoxicillinbehandling är okänd. Litteratur om detta ämne är sammansatt av fallrapporter. En frekvens lägre än 5 % under IHDA skulle dock inte vara av signifikant kliniskt intresse. Antalet försökspersoner som behövdes beräknades sedan med en alfarisk på 5 %, en förväntad frekvens på 10 % med en noggrannhet på 5 %, vilket ledde till ett erforderligt antal försökspersoner på 139 patienter. Med hänsyn till 10 % av möjliga uteslutningar planerar vi att inkludera 153 patienter.

   Enligt den observerade förekomsten av kristalluri kommer en utökning av antalet försökspersoner som behövs att diskuteras sekundärt av utredarna för att erhålla den nödvändiga förmågan att bedöma effekten av kristalluri på risken för akut njursvikt.

2. Statistisk analys :

   1. Flödesschema:

      Syntesen av de patienter som ingår, exkluderas och analyseras kommer att uttryckas i form av ett flödesschema.

   2. Analys av den primära endpointen:

Det är en beskrivande analys av den kumulativa förekomsten av amoxicillinkristalluri under IHDA. Det kommer att uttryckas i procent och dess 95 % konfidensintervall.

c. Sekundära slutpunkter: i. Beskrivande analys: Kvantitativa variabler för normalfördelning beskrivs av deras medelvärde och standardavvikelse, och kvantitativa variabler för icke-normalfördelning beskrivs av deras median- och interkvartilintervall. Kvalitativa variabler beskrivs med deras frekvens och procentsatser.

ii. Univariat analys: Beroende på sekundär endpoint är variabeln som ska förklaras (beroende variabel) förekomsten av kristalluri eller förekomsten av akut njursvikt. Mätningen av associationer kommer att göras genom att beräkna oddskvoter och deras 95 % konfidensintervall.

iii. Multivariatanalys: Beroende på antalet händelser kommer multivariatanalys med en binär logistisk regressionsmodell att föreslås.

När det gäller de faktorer som gynnar förekomsten av kristalluri är variablerna de med ett p-värde mindre än 0,20 i univariat analys. Amoxicillinemi kommer att tvingas in i modellen.

När det gäller de faktorer som gynnar förekomsten av akut njursvikt är variablerna de med ett p-värde mindre än 0,20 i univariat analys. Förekomsten av kristalluri kommer att tvingas in i modellen.

Föreningsmätningarna kommer att göras genom att beräkna justerad oddskvot och deras 95% konfidensintervall.