高用量アモキシシリン静脈内投与下での結晶尿症の出現の発生率、危険因子、および腎機能への影響 (CRISTAMOX)

アモキシシリンは、β-ラクタムのファミリーおよびサブファミリーのペニシリン A の抗生物質です。時間依存性の殺菌活性があります。 主に、感染症でよく見られる多くの細菌種に対して活性があります。 経口または非経口で投与できます。 したがって、単独または組み合わせて、頻繁に処方される抗生物質です。 その排泄は、主に活性型の尿です。 感染症部門では、髄膜炎、心内膜炎、リステリア症、または文書化された感受性の骨関節感染症などの適応症で、高用量で静脈内に処方されることがよくあります.

過敏反応、胃腸の副作用、粘膜皮膚カンジダ症、神経系の毒性、そして最終的には腎臓病、すなわち結晶尿症または頻度が不明な急性間質性腎炎の発生など、いくつかのアモキシシリン治療の副作用が報告されています。

結晶尿症の発生に関する文献は、主に症例報告に基づいており、発生データはありません。 結晶尿症は、アモキシシリン尿過飽和後の尿中のアモキシシリン三水和物の結晶の存在によって特徴付けられます。 外観は、50～300µmの「ほうきの茂みのような」結晶に分離または凝集した大きな針状のもので、偏光下で複屈折を示します。 アモキシシリン結晶尿症は、顕微鏡的または肉眼的、時には尿路閉塞までさまざまな重要性を持ち、急性腎不全（ARF）を引き起こし、腎代替療法が必要になる場合があります。 尿の量が少ないことは、結晶尿の発生、尿の pH が 5 から 7 の間、尿の密度が高いこと、アモキシシリンの投与量が多いことに関連している可能性があります。

アモキシシリン結晶尿症はまれであると考えられています。 2013 年 11 月の国家ファーマコビジランス データベースでは、12 歳から 78 歳までの 9 例のみが報告されており、そのうち 5 例は重度で、そのうちの 1 例は生命を脅かしていました。 これらのデータにはかなりの過少報告があり、この影響はいくつかの理由で非常に過小評価されているようです。アモキシシリン結晶尿症は、たとえ高用量が投与されたとしても、すべてのセンターの日常的な臨床診療では求められていません. 顕微鏡では臨床的に検出できず、尿培養が行われたとしても、アモキシシリン結晶は他の結晶と間違われる可能性があります. 研究者の経験では、自動システムが常にこれらの結晶を検出するとは限りません。 さらに、高用量のアモキシシリンを投与される可能性が高い患者は、一般に重度の感染症にかかりやすく、バックグラウンドまたは以前に開始された治療（アミノグリコシドとの関連など）、および発生時の結晶尿の帰属可能性により、急性腎不全のリスクが高くなります。これらの患者における急性腎不全のエピソードはめったに考慮されません。

最後に、国家ファーマコビジランスデータベースで報告された症例数の最近の増加は、この合併症にもっと注意を払うインセンティブです.

研究者らはまた、アモキシシリン結晶尿症の発生は、微量無尿 ARF を合併した肉眼的結晶尿症の極端な例を別にしても、院内 ARF のリスクを高める可能性があると考えています。 重大な結晶尿症の発生率に関連するそのような効果の実証は、静脈内高用量アモキシシリン（IHDA）を受けている患者の日常診療における研究を正当化するかもしれません.

アモキシシリン結晶尿の検索は、尿の直接顕微鏡検査を実行することにより、かなり簡単です。 これらの結晶のアモキシシリン組成の診断に疑問がある場合は、異常な外観または同様の結晶を生成する可能性のある他の薬物の併用投与のために、サンプルを赤外線分光法のために専門の研究所に送って、それがアモキシシリン結晶であることを確認することがあります。

IHDA治療は、結晶尿症のリスクが高い状況になります. 結晶尿症の重大な発生率に関連するそのような効果の強調は、IHDA を受けている患者の日常診療における体系的な研究の推奨を正当化するかもしれません。 ランス大学病院の感染症部門で、腎置換とファーマコビジランスアラートを必要とするARFを合併した肉眼的結晶尿症の症例が発生した後、アモキシシリン結晶尿症の検索は、フランスのグランドイーストのいくつかのセンターと同様に体系的でしたIHDAを受けている患者は、これらの患者を腎臓レベルで注意深く観察する可能性があります。

研究者らは、多施設縦断コホートの観察研究を通じて、IHDA 中のアモキシシリン結晶尿症の発生率を評価し、この結晶尿症の発生に関連する要因を検索し、この結晶尿症のエピソードの発生に対する影響を測定することを提案しています。院内ARF。

データは、センターで患者の紙またはコンピューター化された記録に収集されます。

• 社会人口統計データ。
• 重量とサイズ
• 病歴
• 入院開始日と終了日、抗菌薬治療開始日と終了日
• 進行中の治療 / 腎毒性物質または利尿薬の吸収 / 関連する抗生物質
• アモキシシリン治療の適応
• 静脈内摂取および尿排出
• アモキシシリンの投与量と使用されるアモキシシリンのブランドと投与経路

• 生物学的データ

  • アモキシシリン結晶尿 (定量化) / 他の結晶の存在
  • アモキシシリンの投与量（実施した場合）
  • 尿ディップスティック
  • 尿沈渣および細菌学的分析
  • 尿pH
  • MDRD式によるクレアチニンおよびクレアチニンクリアランス（開始時、治療開始時、出発時、最小および最大）。
  • アルブミン血症

• IHDA後28日以内に発生する可能性のある急性腎不全のエピソードの特徴

  • 急性腎不全の保持メカニズム
  • 腎臓の超音波検査の結果 (実施した場合)。
  • クリスタルリアを検索

統計的側面:

1. 必要な被験者数の正当化 アモキシシリン治療中の薬物関連の結晶尿の影響は不明です。 この主題に関する文献は、症例報告で構成されています。 ただし、IHDA 中の 5% 未満の頻度は臨床的に重要ではありません。 必要な被験者数は、5% のアルファリスク、5% の精度で 10% の予想頻度で計算され、139 人の患者の必要な被験者数につながりました。 可能性のある除外の 10% を考慮して、153 人の患者を含める予定です。

   結晶尿症の観察された発生率によると、急性腎不全のリスクに対する結晶尿症の影響を評価するために必要な力を得るために、必要な被験者数の拡大が研究者によって二次的に議論されます。

2. 統計分析 ：

   1. フローチャート:

      含まれ、除外され、分析された患者の統合は、フローチャートの形式で表されます。

   2. 主要エンドポイントの分析:

これは、IHDA の下でのアモキシシリン結晶尿症の累積発生率の記述的分析です。 これはパーセンテージとその 95% 信頼区間として表されます。

c.二次エンドポイント: i.記述的分析 : 正規分布の量的変数は平均と標準偏差によって記述され、非正規分布の量的変数は中央値と四分位範囲によって記述されます。 質的変数は、頻度とパーセンテージで表されます。

ii.単変量解析 : 副次的評価項目に応じて、説明する変数 (従属変数) は、結晶尿の発生または急性腎不全の発生です。 アソシエーションの測定は、オッズ比とその 95% 信頼区間を計算することによって行われます。

iii. 多変量解析：イベント数に応じて、二項ロジスティック回帰モデルによる多変量解析を提案します。

結晶尿症の発生を助長する要因については、変数は単変量解析で p 値が 0.20 未満のものです。 アモキシシリン血症はモデルに強制されます。

急性腎不全の発生を助長する要因については、変数は単変量解析で p 値が 0.20 未満のものです。 結晶尿の発生は、モデルに強制されます。

アソシエーションの測定は、調整されたオッズ比とその 95% 信頼区間を計算することによって行われます。