Incidenza, fattori di rischio e impatto sulla funzione renale della comparsa di cristalluria sotto alte dosi di amoxicillina per via endovenosa (CRISTAMOX)

L'amoxicillina è un antibiotico della famiglia dei β-lattamici e della sottofamiglia della penicillina A. Ha un'attività battericida dipendente dal tempo. È attivo principalmente su molte specie batteriche frequentemente riscontrate nelle malattie infettive. Può essere somministrato per via orale o parenterale. È quindi un antibiotico frequentemente prescritto, da solo o in combinazione. La sua eliminazione è principalmente urinaria nella sua forma attiva. Viene spesso prescritto per via endovenosa ad alte dosi nei reparti di malattie infettive, in indicazioni come meningite, endocardite, listeriosi o infezioni osteo-articolari suscettibili documentate.

Sono stati segnalati diversi effetti collaterali del trattamento con amoxicillina, come reazioni di ipersensibilità, reazioni avverse gastrointestinali, candidiasi mucocutanea, tossicità del sistema nervoso e infine malattie renali, vale a dire l'insorgenza di cristalluria o nefrite interstiziale acuta la cui frequenza è indeterminata.

La letteratura riguardante l'insorgenza della cristalluria si basa principalmente su case report e non ci sono dati di incidenza. La cristalluria è caratterizzata dalla presenza di cristalli di amoxicillina triidrato nelle urine, dopo sovrasaturazione urinaria di amoxicillina. L'aspetto è quello di grossi aghi, isolati o aggregati in cristallo "a ginestra", 50-300µm, con birifrangenza in luce polarizzata. La cristalluria da amoxicillina può essere di varia importanza, microscopica o macroscopica, a volte fino all'ostruzione delle vie urinarie e può causare insufficienza renale acuta (IRA) e richiedere una terapia renale sostitutiva. Una bassa produzione di urina potrebbe essere associata alla comparsa di cristalluria, così come un pH delle urine compreso tra 5 e 7, un'elevata densità urinaria e alte dosi di amoxicillina.

La cristalluria da amoxicillina è considerata non comune. Nella banca dati nazionale di farmacovigilanza, a novembre 2013, erano stati segnalati solo 9 casi, dai 12 ai 78 anni, di cui 5 gravi di cui uno mortale. C'è un'elevata sottostima in questi dati e sembra che questo impatto sia altamente sottostimato per diversi motivi: la cristalluria da amoxicillina non è ricercata nella pratica clinica di routine in tutti i centri, anche con alte dosi somministrate. Non è clinicamente rilevabile se microscopico e anche se viene eseguita un'urinocoltura, i cristalli di amoxicillina possono essere scambiati per altri cristalli. Nell'esperienza dell'investigatore, i sistemi automatizzati non sempre rilevano questi cristalli. Inoltre, i pazienti suscettibili di ricevere alte dosi di amoxicillina sono generalmente soggetti a gravi infezioni e sono maggiormente a rischio di insufficienza renale acuta a causa di terapie di base o precedentemente iniziate (come l'associazione con aminoglicosidi) e l'imputabilità di una cristalluria nell'insorgenza di un episodio di insufficienza renale affilata tra questi pazienti è di rado considerato.

Infine, un recente aumento del numero di casi segnalati nella banca dati nazionale di farmacovigilanza è un incentivo a prestare maggiore attenzione a questa complicazione.

Gli investigatori pensano anche che il verificarsi di una cristalluria da amoxicillina, anche a parte i casi estremi di cristalluria macroscopica complicata da ARF oligo-anurico, potrebbe aumentare il rischio di ARF intraospedaliero. La dimostrazione di un tale effetto associato a un'incidenza significativa di cristalluria potrebbe giustificare la ricerca nella pratica di routine tra i pazienti che ricevono amoxicillina per via endovenosa ad alte dosi (IHDA).

La ricerca della cristalluria da amoxicillina è piuttosto semplice, eseguendo un esame microscopico diretto delle urine. In caso di dubbio sulla composizione amoxicillina di questi cristalli, a causa di un aspetto atipico o della somministrazione concomitante di altri farmaci che possono generare cristalli simili, il campione può essere inviato a un laboratorio specializzato per la spettroscopia infrarossa per confermare che si tratta di cristalli di amoxicillina.

I trattamenti IHDA sarebbero le situazioni con un rischio più elevato di cristalluria. L'evidenziazione di un tale effetto associato ad una significativa incidenza di cristalluria potrebbe giustificare raccomandazioni di ricerca sistematiche nella pratica di routine con pazienti che ricevono IHDA. A seguito dell'insorgenza nel reparto di malattie infettive dell'ospedale universitario di Reims di un caso di cristalluria macroscopica complicata da IRA che richiedeva sostituzione renale e allerta di farmacovigilanza, la ricerca di cristalluria da amoxicillina è stata sistematica così come in diversi centri del Grande Oriente di Francia con i pazienti che ricevono IHDA per avere la possibilità di osservare attentamente questi pazienti a livello renale.

I ricercatori propongono, attraverso uno studio osservazionale di una coorte longitudinale multicentrica, di valutare l'incidenza della cristalluria da amoxicillina durante l'IHDA, di cercare i fattori associati all'insorgenza di questa cristalluria e di misurare l'impatto di questa cristalluria sull'insorgenza di un episodio di IRA intraospedaliera.

I dati saranno raccolti nella cartella cartacea o informatica dei pazienti presso il Centro.

• Dati sociodemografici.
• Peso e dimensioni
• Storia medica
• Data di inizio e fine ricovero, data di inizio e fine terapia antibiotica
• Trattamenti in corso / Assorbimento di nefrotossici o diuretici / Antibiotici associati
• Indicazione del trattamento con amoxicillina
• assunzione endovenosa e diuresi
• Dosaggio di amoxicillina e marca di amoxicillina utilizzata e via di somministrazione

• Dati biologici

  • Amoxicillina cristalluria (Quantificazione) / Presenza di altri cristalli
  • Dosaggio di amoxicillina (se eseguito)
  • misuratore di urina
  • sedimento urinario e analisi batteriologiche
  • pH urinario
  • Creatinina e clearance della creatinina secondo la formula MDRD (all'ingresso, all'inizio del trattamento, alla partenza, minimo e massimo).
  • Albuminemia

• Caratteristiche di un possibile episodio di insufficienza renale acuta che si verifica entro 28 giorni dopo IHDA

  • Meccanismo trattenuto di insufficienza renale acuta
  • Risultati dell'ecografia renale (se eseguita).
  • Cerca la cristalluria

Aspetti statistici:

1. Giustificazione del numero di soggetti necessari L'impatto della cristalluria correlata al farmaco durante il trattamento con amoxicillina non è noto. La letteratura su questo argomento è composta da case report. Tuttavia una frequenza inferiore al 5% durante IHDA non sarebbe di significativo interesse clinico. Il numero di soggetti necessari è stato quindi calcolato con un rischio alfa del 5%, una frequenza prevista del 10% con un'accuratezza del 5%, portando a un numero richiesto di soggetti di 139 pazienti. Tenendo conto del 10% delle possibili esclusioni, prevediamo di includere 153 pazienti.

   Secondo l'incidenza osservata di cristalluria, un'estensione del numero di soggetti necessari sarà discussa secondariamente dai ricercatori per ottenere il potere necessario per valutare l'impatto della cristalluria sul rischio di insufficienza renale acuta.

2. Analisi statistica :

   1. Diagramma di flusso :

      La sintesi dei pazienti inclusi, esclusi e analizzati sarà espressa sotto forma di diagramma di flusso.

   2. Analisi dell'endpoint primario:

Si tratta di un'analisi descrittiva dell'incidenza cumulativa della cristalluria da amoxicillina sotto IHDA. Sarà espresso in percentuale e il suo intervallo di confidenza al 95%.

c. Endpoint secondari: i. Analisi descrittiva: le variabili quantitative di distribuzione normale sono descritte dalla loro media e deviazione standard, mentre le variabili quantitative di distribuzione non normale sono descritte dalla loro mediana e intervallo interquartile. Le variabili qualitative sono descritte dalla loro frequenza e percentuale.

ii. Analisi univariata: a seconda dell'endpoint secondario, la variabile da spiegare (variabile dipendente) è l'insorgenza di cristalluria o l'insorgenza di insufficienza renale acuta. La misura delle associazioni sarà effettuata calcolando gli odds ratio ei loro intervalli di confidenza al 95%.

iii. Analisi multivariata: a seconda del numero di eventi, verrà proposta un'analisi multivariata con un modello di regressione logistica binaria.

Sui fattori che favoriscono l'insorgenza della cristalluria, le variabili sono quelle con un valore p inferiore a 0,20 nell'analisi univariata. L'amoxicillinamia sarà forzata nel modello.

Sui fattori che favoriscono l'insorgenza di insufficienza renale acuta, le variabili sono quelle con un p-value inferiore a 0,20 nell'analisi univariata. La presenza di cristalluria sarà forzata nel modello.

Le misurazioni delle associazioni saranno effettuate calcolando l'odds ratio aggiustato e il loro intervallo di confidenza al 95%.