A Crystalluria megjelenésének előfordulása, kockázati tényezői és hatása a veseműködésre nagy dózisú intravénás amoxicillin esetén (CRISTAMOX)

Az amoxicillin a β-laktámok családjába és a penicillin A alcsaládjába tartozó antibiotikum. Időfüggő baktericid hatású. Főleg számos, fertőző betegségekben gyakran előforduló baktériumfaj ellen aktív. Orálisan vagy parenterálisan is beadható. Ezért gyakran felírt antibiotikum, önmagában vagy kombinációban. Kiürülése aktív formában főleg vizelettel történik. Gyakran intravénásan írják fel nagy dózisban a fertőző betegségek osztályaiban, olyan indikációk esetén, mint az agyhártyagyulladás, az endocarditis, a listeriosis vagy a dokumentált fogékony osteo-artikuláris fertőzések.

Az amoxicillin-kezelés számos mellékhatásáról számoltak be, mint például túlérzékenységi reakciók, gasztrointesztinális mellékhatások, mucocutan candidiasis, idegrendszeri toxicitás és végső soron vesebetegség, nevezetesen krisztalluria vagy akut interstitialis nephritis előfordulása, amelyek gyakorisága nem meghatározható.

A krisztalluria előfordulásával foglalkozó irodalom főként esetleírásokon alapul, előfordulási adatok nem állnak rendelkezésre. A krisztalluriát az amoxicillin-trihidrát kristályok jelenléte jellemzi a vizeletben, miután az amoxicillin vizelet túltelített. A megjelenése nagy tűk, izolált vagy "seprűbokorszerű" kristályokká aggregálva, 50-300 µm, polarizált fényben kettős töréssel. Az amoxicillin-kristalluria különböző jelentőségű lehet, mikroszkopikus vagy makroszkopikus, néha a húgyúti elzáródásig, és akut veseelégtelenséget (ARF) okozhat, és vesepótló kezelést igényel. Az alacsony vizeletkibocsátás összefüggésbe hozható a crystalluria előfordulásával, valamint a vizelet pH-értéke 5 és 7 között, a vizelet sűrűségével és az amoxicillin nagy dózisaival.

Az amoxicillin-kristalluria nem gyakori. A nemzeti farmakovigilanciai adatbázisban 2013 novemberében mindössze 9 esetet jelentettek, 12 és 78 év közöttiek, ebből 5 súlyos, ebből egy életveszélyes. Ezekben az adatokban nagy az aluljelentés, és úgy tűnik, hogy ezt a hatást több okból is erősen alábecsülik: az amoxicillin-kristalluriát nem minden központban keresik a rutin klinikai gyakorlatban, még nagy dózisok alkalmazása esetén sem. Klinikailag nem kimutatható, ha mikroszkopikus, és még ha vizelettenyésztést is végeznek, az amoxicillin kristályokat összetéveszthetik más kristályokkal. A kutató tapasztalata szerint az automatizált rendszerek nem mindig észlelik ezeket a kristályokat. Ezen túlmenően azok a betegek, akik valószínűleg nagy dózisú amoxicillint kapnak, általában súlyos fertőzéseknek vannak kitéve, és nagyobb a kockázata az akut veseelégtelenségnek akár a háttérben, akár a korábban megkezdett terápiák (például az aminoglikozidokkal való összefüggés), valamint a kristályuria felróhatósága miatt. akut veseelégtelenség epizódját ezeknél a betegeknél ritkán veszik figyelembe.

Végül, a nemzeti farmakovigilanciai adatbázisban a bejelentett esetek számának közelmúltbeli növekedése arra ösztönöz, hogy nagyobb figyelmet fordítsunk erre a szövődményre.

A kutatók úgy vélik, hogy az amoxicillin-kristálylúria előfordulása, még az oligo-anuriás ARF által komplikált extrém makroszkopikus kristályosodási esetektől eltekintve is, növelheti a kórházon belüli ARF kockázatát. Egy ilyen hatás kimutatása a jelentős kristályosodás előfordulásával összefüggésben indokolhatja a rutin gyakorlatban végzett kutatást az intravénás nagy dózisú amoxicillint (IHDA) kapó betegek körében.

Az amoxicillin crystalluria keresése meglehetősen egyszerű, a vizelet közvetlen mikroszkópos vizsgálatával. Ha kétségei vannak ezen kristályok amoxicillin-összetételének diagnózisával kapcsolatban, az atipikus megjelenés vagy más, hasonló kristályokat képződő gyógyszerek egyidejű alkalmazása miatt a mintát el lehet küldeni egy speciális laboratóriumba infravörös spektroszkópiára, hogy megbizonyosodjon arról, hogy amoxicillin kristályokról van szó.

Az IHDA-kezelések azok a helyzetek, amelyeknél nagyobb a krisztalluria kockázata. A krisztaluria jelentős előfordulásával összefüggő ilyen hatás kiemelése indokolhatja a szisztematikus kutatási ajánlásokat a rutin gyakorlatban az IHDA-ban részesülő betegeknél. Miután a reimsi egyetemi kórház fertőző osztályán egy makroszkopikus kristályosodási esetet észleltek, amely ARF-vel szövődött, és vesepótlást és farmakovigilanciai riasztást igényelt, az amoxicillin-kristalluria utáni kutatások szisztematikusan, valamint Nagy Kelet-Franciaország több központjában is megtörténtek. az IHDA-ban részesülő betegekkel, hogy lehetőségük legyen veseszinten gondosan figyelni ezeket a betegeket.

A kutatók egy többcentrikus longitudinális kohorsz megfigyeléses vizsgálatán keresztül azt javasolják, hogy értékeljék az amoxicillin-kristálylúria előfordulását az IHDA során, keressenek fel e krisztalluria előfordulásával kapcsolatos tényezőket, és mérjék meg ennek a krisztalluriának a hatását egy epizód előfordulására. kórházon belüli ARF.

Az adatokat a betegek papíralapú vagy számítógépes nyilvántartásában gyűjtik a Központban.

• Szociodemográfiai adatok.
• Súly és méret
• Kórtörténet
• A kórházi kezelés kezdetének és befejezésének dátuma, az antibiotikum-terápia kezdetének és befejezésének dátuma
• Folyamatban lévő kezelések / Nefrotoxikus vagy diuretikumok felszívódása / Kapcsolódó antibiotikumok
• Az amoxicillin kezelés indikációja
• intravénás bevitel és vizeletürítés
• Az amoxicillin adagolása és az amoxicillin márka, valamint az alkalmazás módja

• Biológiai adatok

  • Amoxicillin crystalluria (Kvantifikálás) / Egyéb kristályok jelenléte
  • Az amoxicillin adagolása (ha van)
  • vizelet mérőpálca
  • vizelet üledék és bakteriológiai elemzések
  • A vizelet pH-ja
  • Kreatinin és kreatinin clearance az MDRD képlet szerint (belépéskor, kezelés megkezdésekor, távozáskor, minimum és maximum).
  • Albuminémia

• Az IHDA után 28 napon belül fellépő akut veseelégtelenség lehetséges epizódjának jellemzői

  • Az akut veseelégtelenség megmaradt mechanizmusa
  • Vese ultrahang eredményei (ha elvégezték).
  • Kristálylúra keresése

Statisztikai szempontok:

1. A szükséges alanyok számának indoklása Az amoxicillin-kezelés során fellépő gyógyszerrel összefüggő crystalluria hatása nem ismert. A témával kapcsolatos szakirodalom esetleírásokból áll. Az IHDA alatti 5%-nál alacsonyabb gyakoriság azonban nem lenne jelentős klinikai jelentőségű. A szükséges alanyok számát ezután 5%-os alfa-kockázattal, 10%-os várható gyakorisággal, 5%-os pontossággal számították ki, ami 139 betegből álló szükséges alanyhoz vezetett. Az esetleges kizárások 10%-át figyelembe véve 153 beteg bevonását tervezzük.

   A krisztalúria megfigyelt előfordulási gyakorisága szerint a szükséges alanyok számának kiterjesztését másodsorban a vizsgálók megvitatják, hogy megszerezzék a szükséges erőt a crystalluria akut veseelégtelenség kockázatára gyakorolt ​​hatásának felméréséhez.

2. Statisztikai analízis :

   1. Folyamatábra:

      A bevont, kizárt és elemzett betegek szintézisét folyamatábra formájában fejezzük ki.

   2. Az elsődleges végpont elemzése:

Ez egy leíró elemzés az amoxicillin crystalluria kumulatív incidenciájáról az IHDA alatt. Százalékban és 95%-os konfidencia intervallumában lesz kifejezve.

c. Másodlagos végpontok: i. Leíró elemzés : A normális eloszlású kvantitatív változókat átlaguk és szórásaik, a nem normális eloszlású mennyiségi változókat pedig medián és interkvartilis tartományuk írja le. A minőségi változókat gyakoriságuk és százalékos arányuk írja le.

ii. Egyváltozós analízis: A másodlagos végponttól függően a magyarázandó változó (függő változó) a crystalluria vagy az akut veseelégtelenség előfordulása. Az asszociációk mérése az esélyhányadosok és azok 95%-os konfidenciaintervallumainak kiszámításával történik.

iii. Többváltozós elemzés: Az események számától függően többváltozós elemzést javasolunk bináris logisztikus regressziós modellel.

A krisztalúria előfordulását elősegítő tényezők közül azok a változók, amelyek p-értéke egyváltozós analízisben kisebb, mint 0,20. Az amoxicillinemiát belekényszerítik a modellbe.

Az akut veseelégtelenség kialakulását elősegítő tényezők közül azok a változók, amelyek p-értéke egyváltozós elemzésben kisebb, mint 0,20. A krisztalúria előfordulása bele van kényszerítve a modellbe.

Az asszociációk mérése a korrigált esélyhányados és azok 95%-os konfidencia intervallumának kiszámításával történik.