所有人群中的 Biofreedom 支架

1. 介绍

   用于冠状动脉疾病的无聚合物 DES (BIOFREEDOM) 的 RUDI FREE REGISTRY 是由研究者发起的、前瞻性的、多中心的注册，对象是所有有经皮冠状动脉介入治疗指征的患者。 该登记处将在意大利境内大约 10 个地点招募 1000 名患者，BIOFREEDOM 已获得监管批准并可在市场上买到。

2. 背景资料

2.1 冠脉器械演变

1977 年，Andreas Grüntzig 实施了首例球囊冠状动脉成形术，这是一项革命性的治疗，催生了一个新专业“介入心脏病学”。 自该开创性手术以来，广泛的发展和进步最终导致经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 成为当今临床实践中最常执行的侵入性医疗手术之一。 在具有里程碑意义的 BENESTENT 试验和 STRESS 发表后，冠状动脉支架术得到广泛实施，两者均有证据表明，在没有使用双重抗血小板治疗 (DAPT) 和/或充分展开支架以避免抗凝治疗的情况下，支架术是安全的支架血栓现象。 到 1999 年，冠状动脉支架术在 84.2% 的 PCI 手术中进行；然而，尽管它们具有明显的优势，但也存在相关的问题和担忧。 最值得注意的是，除了血栓形成的风险外，还出现了支架内新内膜增生形式的医源性问题。 与 BMS 相比，使用这些 DES 可显着降低再狭窄率，这已成为 PCI 作为治疗冠状动脉疾病 (CAD) 患者呈指数增长的主要驱动力。 然而，即使是药物洗脱永久性金属支架也有一些短期和长期的局限性：双重抗血小板治疗的持续时间仍不清楚，这与支架内血栓形成的风险密切相关，尽管这种情况很少见，但却是预后不良的不祥事件。 第一代 DES 中的耐用聚合物在血管层引发超敏反应和慢性炎症，确实可能促进支架内血栓形成。 因此，为了通过降低动脉壁毒性来克服这些晚期不良反应，开发了具有更多生物相容性耐用聚合物、可生物降解聚合物或无聚合物的新 DES 平台。

2.2 BIOFREEDOM技术

Biolimus A9 涂层 BioFreedom 是一种药物涂层支架 (DCS)，由不锈钢支架平台组成，该平台具有带纹理的近腔表面，溶剂中的 BA9 应用到该表面上。 药物涂层支架被卷曲到输送系统上，该输送系统包括一个高压、半顺应性球囊，并结合到快速交换输送导管系统的远端。 输送系统在球囊内有两个不透射线的标记，可在荧光镜下标记支架的末端，以便于正确放置支架。 对于该试验，BioFreedom DCS 将提供 6 种标称支架直径（2.25-4.0 毫米），七种长度（8-28 毫米），以及 15.6 微克/毫米支架长度的 Biolimus A9 剂量。 植入后，支架将抗增殖剂直接释放到血管壁中，涂层中不使用任何聚合物，从而消除了聚合物相关的组织反应。 BA9 具有极强的亲脂性，一旦它被血管壁吸收，在动物模型中这个过程在 4 周内完成 98%，支架就变成了 BMS。 在第 28 天和 180 天的猪模型中，BioFreedom 支架与炎症评分相关，该评分显着低于 Cypher 西罗莫司洗脱聚合物涂层支架，与 BMS 观察到的相似。 因此有理由假设这种 DCS 可能具有安全优势，与聚合物相关的 DES 相比，它对延长的 DAPT 的依赖性更小。 该装置的抗增殖功效在 BioFreedom 首次人体试验中进行了评估。 在 182 名低风险患者中，将 BioFreedom 支架上两种不同的 BA9 剂量与 Taxus Liberté 支架进行比较，其中 92% 的患者在 4 个月或 12 个月时接受了对照血管造影。 建议所有患者进行至少 6 个月的 DAPT。 主要终点是 BioFreedom 标准剂量和 Taxus 在 12 个月时平均支架内晚期管腔丢失的非劣效性比较 (P = .001)。 此外，在研究中比较了三组支架内晚期损失的中位数，标准剂量的值为 0.17 mm (15.6 μg/mm)，低剂量的值为 0.22 mm (7.8 μg/mm)，而Taxus 支架为 0.35 mm（标准剂量与 Taxus 相比：优效性 P = .11）。 2 年时，标准剂量 BioFreedom 的临床驱动靶病变血运重建 (TLR) 为 3.4%，低剂量为 9.9%，Taxus (ns) 为 5.0%。 在长达 2 年的时间里，任何患者都没有进行过 ST。 基于这些结果，选择标准剂量装置进行进一步的临床评估。 最近发表了 LEADERS FREE 试验的基本原理和设计：BioFreedom 药物涂层支架与 Gazelle 裸金属支架在高出血风险患者中使用短期（1 个月）双重抗血小板疗程的随机双盲比较治疗。 总共 2456 名被认为有高出血风险的患者将以双盲方式随机分配到 BioFreedom 药物涂层支架或对照组（Gazelle 裸金属支架）。 两组仅在 1 个月内接受 DAPT 治疗，然后单独长期服用阿司匹林。 在 1 年随访时，将通过非劣效性分析评估主要安全性终点（心脏死亡、心肌梗死和支架内血栓形成的复合终点），并通过优效性分析评估主要疗效终点（临床驱动的靶病变血运重建）分析。 该试验应该有助于更好地描述被忽视的 PCI 患者子集的特征，并量化他们的血栓形成和出血风险。

2.2 研究装置

本登记中使用的设备是 Biosensors 制造的 Biolimus A9 涂层 BioFreedom 支架 (DCS) 系统。 Biofreedom 支架是指由压接在输送系统上的药物涂层支架组成的系统（有关使用适应症、禁忌症、系统准备、预防措施和警告的详细信息，请参阅 IFU）。

3 注册目标

本登记的目的是调查无聚合物 DES 技术在所有有经皮冠状动脉介入治疗指征的患者中的安全性和有效性方面的程序和长期临床结果。

4 注册流程和临床随访时间表

RUDI FREE REGISTRY 是一项前瞻性多中心国家注册，评估 BIOFREEDOM 支架在所有有 PCI 指征的患者日常使用中的程序和临床结果的安全性和有效性。 包括所有病变子集。 DAPT 的停止将由操作者根据患者的不同临床特征（高出血风险、稳定和 ACS 人群）自行决定。

4.1 登记患者人数和患者随访

RUDI FREE REGISTRY 将在意大利境内约 10 个地点招募约 1000 名患者，这些地点 Biofreedom 支架已获得监管批准并可在市场上买到。

患者将通过电话联系或办公室访问进行临床随访。

4.2 为避免和最小化偏差而采取的措施

为了尽量减少评估 MACCE 结果的偏差，这些事件将由独立委员会裁定。

4.3 临床随访计划：30 天、3、6 个月、1 年，然后每年一次，最多 5 年。

将在缺血驱动下进行血管造影随访 5. 结果/终点

结果如下：

5.1 主要安全终点：主要不良心脏事件（MACCE）的累积分层发生率定义为：心源性死亡、非致死性心肌梗死（MI）、中风和 ARC 定义的任何时间点的支架内血栓形成以及根据 BARC 分类定义的出血.

5.2 主要疗效终点：临床驱动的靶病变血运重建（TLR）。

5.3 疗效参数：TLR 和 TVR 长达 5 年的随访。 5.4 安全性“以患者为导向”的参数：全因死亡率、任何心肌梗塞、基于 ARC 分类的支架血栓形成，长达 5 年的随访。 还将根据 PARIS 研究的新分类，根据持续时间（根据操作者的判断）和停止方面的差异收集和分析双重抗血小板治疗的使用数据

6. 患者

6.1 患者人群

登记到该登记处的患者将是来自满足纳入和排除标准的一般介入心脏病学人群的男性和女性患者。 RUDI FREE REGISTRY 将在全国大约 10 个地点招募 1000 名患者（见第 4.1 节）。

6.2 患者筛选和知情同意

6.2.1 患者筛选 所有因使用 Biofreedom 支架接受 PCI 入院的患者都应评估是否参与登记。

6.2.2 知情同意

接受过协议培训的研究者或指定人员将解释登记的性质和范围，并告知患者参与的潜在风险和好处，并根据标准医院实践记录同意使用 Biofreedom 支架进行治疗。 对于此注册表，患者必须同意数据收集和后续访问。 所有患者（或合法授权的患者代表，如果适用）必须在为该登记处收集数据之前签署医学伦理委员会 (MEC) 批准的知情同意书的日期和时间。 获得同意、向患者提供副本以及日期和时间必须记录在患者的病历中。 知情同意书必须由研究者签署。 此外，签署的知情同意书必须保存在患者的病历中。

6.3 资格标准

6.3.1 一般资格标准

登记到该登记处的患者将是来自普通介入心脏病学人群的男性和女性患者，他们计划进行 PCI 和 BIOFREEDOM 植入。 所有接受 PCI 入院的患者都应评估是否参与登记。 该支架的选择将由操作者根据冠状动脉解剖结构、病变特征、患者特征自行决定。 患者必须符合纳入标准才能考虑进行登记。 如果满足任何排除标准，则患者将被排除在临床评估之外并且不能注册。

根据患者特征，DAPT 推荐将由操作者根据 PCI 指南和基础临床患者特征（高出血风险特征、稳定和 ACS 患者）自行决定特别关注 PARIS 注册表中定义的不同 DAPT 停止（中断、中断和中断）。

6.4 患者停药

一旦登记，每位患者都应留在登记处，直到完成所需的随访期；但是，患者的参与是自愿的，患者有权随时退出而不会受到处罚或失去利益。 可能的停药原因可能包括但不限于以下：

• 患者自愿退出
• 医生根据临床指示让患者退出
• 患者失访：如果患者错过连续两个预定的随访时间点，并且尝试联系患者不成功，则认为患者失访。

不需要额外的数据，一旦从登记处退出，将从患者那里记录下来。 不会更换患者。

6.5 注册完成

在以下情况下必须填写 eCRF 注册表填写表：

• 根据上述定义，患者被视为失访或
• 患者退出登记或
• 研究者将患者从登记处撤回或

• 患者的随访在登记随访完成后终止（详见第 4.3 节）

  7. 事件的治疗和时间表

治疗策略将由研究者决定。 要求每位参与研究的研究人员审查最新的 Biofreedom IFU，并评估与治疗潜在患者的风险和益处相关的禁忌症、警告和预防措施部分。

7.1 基线

患者准备工作将按照标准医院政策进行，以进行介入心脏病学患者的护理。

将根据 eCRF 收集基线数据。 句法评分将在所有患者中计算。

7.2 程序

在手术过程中，患者将根据标准医院实践接受适当的抗凝和其他治疗。

建议在 BIOFREEDOM 支架植入前进行 QCA 分析，以正确调整尺寸。 鼓励使用 IVUS、VH-IVUS 和 OCT 技术。 这些成像工具将成为亚组分析的主题。

7.3 术后（院内）

将根据 eCRF 收集程序后数据

7.3.1 后续抗血小板药物

如前所述，建议 DAPT 的持续时间至少为 6 个月，操作者可根据之前表达的临床患者的特征自行决定是否有所变化。考虑到 DAPT 停止的新 PARIS 分类，将根据 eCRF 记录特定类型的 DAPT

7.4 临床随访

• 临床随访将在索引程序后30 天、3、6 个月、1 年进行，然后每年最多5 年：索引程序后鼓励通过电话联系或办公室访问进行办公室访问。 将鼓励办公室访问。 血管造影随访将由临床驱动。

7.5 血管造影随访

血管造影随访将由临床驱动。 然而，接受血管随访和 IVUS 或 OCT 随访的患者将被纳入亚组分析并由内部观察员进行判断。

8. 事件裁决

为了尽量减少评估 MACCE 结果的偏倚，这些事件将由独立的临床事件委员会裁定。 还将建立一个数据安全和监控委员会。

9. 统计分析

9.1 统计概览

数据将由数据安全和监控委员会审查。

数据安全和监控委员会还将负责：

• 确定收集的信息是否足以实现目标
• 建议修改统计分析计划，以根据数据审查解决其他研究问题

9.2 分析人群

所有成功注册的患者都将被纳入分析。 9.3 样本量计算和假设

作为一个观察性登记，旨在量化效果估计而不与其他冠状动脉血管成形术设备直接比较，我们依靠置信区间分析来证明样本量的合理性，而没有进行正式的功效分析。 主要分析将是一个整体和全面的分析，它将计划成为所有冠状动脉疾病患者和 PCI 指征的主要分析方法。 因此，我们计算出 1000 名患者的目标样本将能够计算出相当精确的 95% 置信区间。 具体来说，假设 1 年的 MACE 率为 8.0%（与 RUDI 2 研究和 LEADERS FREE 保持一致，对于 1000 名患者样本，使用调整后的 Wald 方法计算的置信区间为 7.1% 至 9.6%（点估计 80/1000 [ 8.0%])。 鉴于注册旨在反映真实世界的患者和实践，因此不考虑限制或限制患者登记的预测。

9.4 统计分析 将通过呈现患者总数、平均值、标准偏差、中值、最小值和最大值来总结连续终点。 分类参数的列表将包括计数和百分比。 结果将使用上述方法总结为离散变量和连续变量。 将使用 Kaplan-Meier 方法进行生存分析。 统计推断将基于使用调整后的 Wald 方法计算 95% 置信区间。 其他分析将涉及根据基线、病变和程序特征定义的关键亚组，统计显着性设置为 5% 双尾水平。 具体而言，Student t、Fisher 精确和对数秩检验将用于此类双变量分析，而多变量线性回归、逻辑回归和 Cox 比例风险分析将用于调整混杂因素。

10. 直接访问源数据/文件

研究者/机构将允许直接访问源数据/文件，以便执行与注册相关的监控、审计、MEC 审查和监管检查。

作为知情同意的一部分，研究者或指定人员将获得注册监督员或监管机构的许可，以保密方式审查该注册中识别患者身份的任何记录。

11. 质量控制和质量保证

11.1 协议和知情同意书的批准 每个站点的首席研究员必须在参与此注册之前确认并同意协议的内容。 此外，首席研究员将从 MEC 获得协议、知情同意书和其他注册相关文件的书面批准。 此外，研究者将根据 MEC 的既定程序采取必要的行动，以在其现场进行持续的注册批准。

研究者将定期向 MEC 通报该登记的进展情况，直至按照 MEC 的要求完成登记。

研究者将提交对协议的任何修订以及相关的知情同意书变更，并根据 MEC 的要求在实施之前获得 MEC 的书面批准。

11.2 监控

将制定监测计划。 CRO 的远程监控和独立事件委员会对整个研究期间事件的源文件分析将进行，以确保符合协议和适用的监管要求。

12. 数据处理和记录保存

在注册期间，研究者将保留完整和准确的文件，包括但不限于以下内容：医疗记录、注册进度记录、实验室报告、电子病例报告表、签署的知情同意书、用于监测故障的设备序列号、与MEC 和注册监督员/发起人、SAE 报告以及有关患者停药或注册完成的信息。

12.1 源文件

• 患者在参与登记前的病史/身体状况足以验证方案进入标准
• 注明日期并在注册登记日签署的注释中提及申办者、协议号、患者 ID 号和获得知情同意书的声明
• 每次患者就诊时注明日期并签名的笔记
• 报告的不良事件及其解决方案包括支持文件，例如出院总结、导管插入术实验室报告、心电图和实验室结果，包括对 SAE 的现场意识和 AE 的研究者设备关系评估的文件。
• 关于注册期间服用的双重抗血小板治疗药物的注意事项
• （包括开始和结束日期）
• 患者在完成登记或退出登记后的状况
• 证实输入 CRF 的数据所需的任何其他数据

12.2 完成电子病例报告表

基于源文件记录的医院和/或诊所图表审查的主要数据收集将由接受过协议和 eCRF 完成培训的现场人员清楚准确地执行。 将为所有登记的患者收集 eCRF 数据。

13. 道德考量

13.1 医学伦理委员会审查医学伦理委员会 (MEC) 批准协议和知情同意书/提供给患者的其他书面信息将​​由首席研究员在参与此登记之前在每个研究地点获得。 未经 MEC 的适当批准，不得对提供给患者的方案或知情同意书或其他书面信息进行任何更改。

在注册完成之前，研究者将根据 MEC 要求将此注册的进度告知他/她的 MEC。

此外，根据每个机构的 MEC 要求，对协议的任何修订以及相关的知情同意书变更都将提交给 MEC 并在实施前获得书面批准。

附录 I：缩写和首字母缩略词

%DS：直径狭窄百分比 AE：不良事件 CABG：冠状动脉旁路移植术 CE：Conformité Européene (EU) DAPT：双重抗血小板治疗 DES：药物洗脱支架 eCRF：电子病例报告表 GCP：临床试验质量管理规范 IFU：使用说明MACCE：主要不良心脑血管事件 MEC：医学伦理委员会 MI：心肌梗死 PCI：经皮冠状动脉介入治疗 SAE：严重不良事件 TLR：靶病变血运重建 TVR：靶血管血运重建