Stent Biofreedom dans la population All Comer

1. INTRODUCTION

   Le RUDI FREE REGISTRY sur le DES sans polymère (BIOFREEDOM) pour la maladie coronarienne est un registre multicentrique prospectif initié par l'investigateur de tous les patients venant avec une indication d'intervention coronarienne percutanée. Ce registre inscrira 1000 patients dans environ 10 sites sur tout le territoire italien où BIOFREEDOM a l'approbation réglementaire et est disponible dans le commerce.

2. INFORMATIONS D'ARRIÈRE-PLAN

2.1 Évolution du dispositif coronaire

En 1977, Andreas Grüntzig a réalisé la première angioplastie coronarienne par ballonnet, un traitement révolutionnaire qui a donné naissance à une nouvelle spécialité, la "cardiologie interventionnelle". Depuis cette procédure pionnière, d'importants développements et avancées ont abouti à l'intervention coronarienne percutanée (ICP) qui est aujourd'hui l'une des procédures médicales invasives les plus fréquemment pratiquées dans la pratique clinique. Le stenting coronaire a été largement mis en œuvre après la publication de l'essai historique BENESTENT et du STRESS, tous deux avec des preuves indiquant que le stenting est sûr en l'absence de traitement anticoagulant avec l'utilisation d'une double thérapie antiplaquettaire (DAPT) et/ou le déploiement d'un stent adéquat afin d'éviter le phénomène de thrombose de stent. En 1999, le stenting coronaire était pratiqué dans 84,2 % des procédures d'ICP ; cependant, malgré leurs avantages évidents, il y avait des problèmes et des préoccupations connexes. Plus particulièrement et en plus du risque de thrombose, un problème iatrogène est apparu sous la forme d'une hyperplasie néointimale intra-stent. La réduction spectaculaire des taux de resténose, observée avec l'utilisation de ces DES par rapport aux BMS , a été le principal moteur de la croissance exponentielle de l'ICP en tant que traitement des patients atteints de maladie coronarienne (CAD). Même les stents métalliques permanents à élution médicamenteuse présentent cependant des limites à court et à long terme : une durée encore incertaine de la bithérapie antiplaquettaire qui est fortement liée au risque de thrombose du stent qui, bien que peu fréquente, est un événement de mauvais augure. Les polymères durables des DES de première génération, déclenchant des réactions d'hypersensibilité et une inflammation chronique des couches vasculaires, peuvent en effet favoriser la thrombose du stent. Par conséquent, afin de pallier ces effets indésirables tardifs en réduisant la toxicité de la paroi artérielle, de nouvelles plateformes DES avec des polymères durables plus biocompatibles, des polymères biodégradables ou sans polymère ont été développées.

2.2 Technologie BIOFREEDOM

Le BioFreedom revêtu de Biolimus A9 est un stent enrobé de médicament (DCS) qui se compose d'une plate-forme de stent en acier inoxydable avec une surface abluminale texturée sur laquelle le BA9 dans un solvant est appliqué . Le stent revêtu de médicament est serti sur un système de mise en place qui comprend un ballonnet semi-conforme à haute pression incorporé sur la pointe distale d'un système de cathéter de mise en place à échange rapide. Le système de mise en place comporte deux marqueurs radio-opaques à l'intérieur du ballon, qui marquent par fluoroscopie les extrémités du stent pour faciliter le placement correct du stent. Pour cet essai, le DCS BioFreedom sera disponible en 6 diamètres nominaux de stent (2,25-4,0 mm), sept longueurs (8-28 mm) et une dose de Biolimus A9 de 15,6 μg/mm de longueur de stent. Après implantation, le stent libère ainsi l'agent anti-prolifératif directement dans la paroi du vaisseau, sans l'utilisation d'aucun polymère dans le revêtement, éliminant ainsi les réponses tissulaires associées au polymère. BA9 est extrêmement lipophile, et une fois qu'il est absorbé par la paroi vasculaire, un processus achevé à 98 % à 4 semaines dans un modèle animal, le stent devient un BMS. Dans un modèle porcin à 28 et 180 jours, les stents BioFreedom étaient associés à un score d'inflammation significativement inférieur à celui des stents revêtus de polymère à élution de sirolimus Cypher, et similaire à celui observé avec le BMS . Il est donc raisonnable d'émettre l'hypothèse que ce DCS peut avoir un avantage de sécurité, avec une moindre dépendance à la DAPT prolongée qu'un DES associé à un polymère. L'efficacité anti-proliférative du dispositif a été évaluée dans le premier essai chez l'homme BioFreedom. Deux doses différentes de BA9 sur le stent BioFreedom ont été comparées au stent Taxus Liberté chez 182 patients à faible risque, dont 92% ont eu une angiographie de contrôle à 4 ou 12 mois. DAPT a été recommandé pendant au moins 6 mois pour tous les patients. Le critère d'évaluation principal était une comparaison de non-infériorité entre la dose standard de BioFreedom et Taxus de la perte moyenne de lumière tardive dans le stent à 12 mois (P = 0,001). De plus, la perte médiane tardive intra-stent a été comparée entre les trois groupes de l'étude, donnant des valeurs de 0,17 mm pour la dose standard (15,6 μg/mm), 0,22 mm pour la faible dose (7,8 μg/mm) et 0,35 mm pour le stent Taxus (dose standard vs Taxus : supériorité P = 0,11). À 2 ans, la revascularisation de la lésion cible (TLR) cliniquement déterminée était de 3,4 % pour la dose standard de BioFreedom, de 9,9 % pour la faible dose et de 5,0 % pour le Taxus (ns). Il n'y avait pas de ST chez aucun patient jusqu'à 2 ans. Sur la base de ces résultats, le dispositif à dose standard a été sélectionné pour une évaluation clinique plus approfondie. Récemment a été publiée la justification et la conception de l'essai LEADERS FREE : Une comparaison randomisée en double aveugle du stent revêtu de médicament BioFreedom par rapport au stent métallique nu Gazelle chez les patients à haut risque de saignement utilisant un traitement court (1 mois) de double traitement antiplaquettaire thérapie. Un total de 2456 patients considérés à haut risque de saignement seront randomisés en double aveugle pour recevoir le stent à revêtement médicamenteux BioFreedom ou un groupe témoin (stent métallique nu Gazelle). Les deux groupes seront traités par DAPT pendant 1 mois seulement, suivi par de l'aspirine à long terme seule. Au suivi d'un an, le critère principal d'innocuité (composite de décès cardiaque, d'infarctus du myocarde et de thrombose de stent) sera évalué par une analyse de non-infériorité, et le critère principal d'efficacité (revascularisation de la lésion cible cliniquement déterminée) par une supériorité analyse. Cet essai devrait aider à mieux caractériser un sous-ensemble négligé de patients ICP et à quantifier leurs risques thrombotiques et hémorragiques.

2.2 DISPOSITIF D'ETUDE

Le dispositif à utiliser dans ce registre est le système de stent BioFreedom (DCS) revêtu de Biolimus A9 fabriqué par Biosensors. Le stent Biofreedom fait référence à un système composé d'un stent enrobé de médicament qui est serti sur un système de mise en place (voir la notice d'utilisation pour plus de détails concernant les indications d'utilisation, les contre-indications, la préparation du système, les précautions et les avertissements).

3 OBJECTIF DU REGISTRE

Le but du présent registre est d'étudier les résultats procéduraux ainsi que les résultats cliniques à long terme en termes de sécurité et d'efficacité de la technologie DES sans polymère chez tous les patients venant avec une indication d'intervention coronarienne percutanée.

4 FLUX DU REGISTRE ET CALENDRIER DE SUIVI CLINIQUE

Le RUDI FREE REGISTRY est un registre national prospectif multicentrique évaluant l'innocuité et l'efficacité en termes de résultats procéduraux et cliniques du stent BIOFREEDOM en utilisation quotidienne chez tous les patients entrants avec indication à l'ICP. Tous les sous-ensembles de lésions sont inclus. L'arrêt du DAPT sera laissé à la discrétion de l'opérateur en fonction des différentes caractéristiques cliniques des patients (risque hémorragique élevé, population stable et SCA).

4.1 Nombre de patients à enregistrer et suivi des patients

Le RUDI FREE REGISTRY inscrira environ 1000 pts dans environ 10 sites sur tout le territoire italien où le stent Biofreedom a l'approbation réglementaire et est disponible dans le commerce.

Les patients auront un suivi clinique par contact téléphonique ou visites au cabinet.

4.2 Mesures prises pour éviter et minimiser les biais

Afin de minimiser les biais dans l'évaluation des résultats de la MACCE, ces événements seront jugés par un comité indépendant.

4.3 Plan de suivi clinique : 30 jours, 3, 6 mois, 1 an, puis annuel jusqu'à 5 ans après la procédure index.

Le suivi angiographique sera effectué en fonction de l'ischémie 5. RÉSULTATS/RÉSULTATS

Les résultats sont spécifiés ci-dessous :

5.1 Principaux critères d'évaluation de l'innocuité : l'incidence hiérarchique cumulée des événements cardiaques indésirables majeurs (MACCE) définie comme suit : décès cardiaque, infarctus du myocarde (IM) non mortel, accident vasculaire cérébral et thrombose de stent définie par l'ARC à tout moment et saignement défini selon la classification BARC .

5.2 Principaux critères d'évaluation de l'efficacité : revascularisation de la lésion cible (TLR) cliniquement déterminée.

5.3 Paramètres d'efficacité : TLR et TVR jusqu'à 5 ans de suivi. 5.4 Paramètres de sécurité "orientés vers le patient" : mortalité toutes causes, tout infarctus du myocarde, thrombose de stent selon la classification ARC, jusqu'à 5 ans de suivi. Des données sur l'utilisation de la bithérapie antiplaquettaire seront également collectées et analysées en fonction de la différence en termes de durée (selon l'appréciation de l'opérateur) et d'arrêt selon la nouvelle classification de l'étude PARIS

6. PATIENTS

6.1 Population de patients

Les patients inscrits dans ce registre seront des patients masculins et féminins issus de la population générale de cardiologie interventionnelle qui satisfont aux critères d'inclusion et d'exclusion. Le RUDI FREE REGISTRY inscrira 1000 patients dans environ 10 sites sur tout le territoire national (voir rubrique 4.1).

6.2 Dépistage des patients et consentement éclairé

6.2.1 Dépistage des patients Tous les patients admis pour une ICP avec un stent Biofreedom doivent être évalués pour participer au registre.

6.2.2 Consentement éclairé

L'investigateur ou la personne désignée, qui a été formée sur le protocole, expliquera la nature et la portée du registre et informera le patient des risques et avantages potentiels de la participation, et documentera le consentement au traitement avec un stent Biofreedom conformément à la pratique hospitalière standard. Pour ce registre, le patient doit consentir à la collecte de données et aux visites de suivi. Tous les patients (ou les représentants légalement autorisés des patients, le cas échéant) doivent signer, dater et heurer le consentement éclairé approuvé par le Comité d'éthique médicale (MEC) avant la collecte de données pour ce registre. L'obtention du consentement, la remise d'une copie au patient, ainsi que la date et l'heure doivent être consignées dans le dossier médical du patient. Le formulaire de consentement éclairé doit être signé par l'investigateur. De plus, le consentement éclairé signé doit être conservé dans le dossier médical du patient.

6.3 Critères d'éligibilité

6.3.1 Critères généraux d'éligibilité

Les patients inscrits dans ce registre seront des hommes et des femmes issus de la population générale de cardiologie interventionnelle qui sont programmés pour une implantation PCI et BIOFREEDOM. Tous les patients admis pour une ICP doivent être évalués pour leur participation au registre. Le choix de ce stent sera laissé à l'appréciation des opérateurs en tenant compte de l'anatomie coronaire, des caractéristiques des lésions, des caractéristiques des patients. Les patients doivent répondre aux critères d'inclusion pour être pris en compte dans le registre. Si l'un des critères d'exclusion est rempli, le patient sera exclu de l'évaluation clinique et ne pourra pas être enregistré.

Sur la base des caractéristiques des patients, la recommandation DAPT sera laissée à la discrétion de l'opérateur conformément aux directives PCI et aux caractéristiques cliniques basales du patient en termes de risque hémorragique élevé, de patients stables et de SCA. Les données sur l'utilisation de la double thérapie antiplaquettaire seront également collectées et analysées avec un un accent particulier sur les différents arrêts de DAPT (arrêt, interruption et perturbation) tels que définis dans le registre de PARIS.

6.4 Arrêt du patient

Une fois enregistré, chaque patient doit rester dans le registre jusqu'à la fin de la période de suivi requise ; cependant, la participation d'un patient est volontaire et le patient a le droit de se retirer à tout moment sans pénalité ni perte de bénéfice. Les raisons concevables d'abandon peuvent inclure, mais sans s'y limiter, les suivantes :

• Retrait volontaire du patient
• Retrait du patient par le médecin selon les indications cliniques
• Patient perdu de vue : si le patient manque deux points de suivi programmés consécutifs et que les tentatives de contact avec le patient échouent, le patient est alors considéré comme perdu de vue.

Aucune donnée supplémentaire n'est nécessaire et sera enregistrée pour les patients une fois retirés du registre. Les patients ne seront pas remplacés.

6.5 Achèvement du registre

Un formulaire de remplissage du registre eCRF doit être rempli lorsque :

• le patient est considéré comme perdu de vue selon la définition ci-dessus ou
• le patient se retire du registre ou
• l'investigateur retire le patient du registre ou

• le suivi du patient est terminé une fois le suivi du registre terminé (voir la section 4.3 pour plus de détails)

  7. TRAITEMENT ET CALENDRIER DES ÉVÉNEMENTS

La stratégie de traitement sera déterminée par l'investigateur. Il est nécessaire que chaque investigateur recruteur examine la notice d'utilisation de Biofreedom la plus récente et évalue les sections contre-indications, avertissements et précautions en ce qui concerne les risques et les avantages du traitement des patients potentiels.

7.1 Base de référence

La préparation des patients sera conforme à la politique standard de l'hôpital pour les soins aux patients en cardiologie interventionnelle.

Les données de référence seront collectées conformément à l'eCRF. Le score de syntaxe sera calculé chez tous les patients.

7.2 Procédure

Au cours de la procédure, les patients recevront une anticoagulation appropriée et d'autres thérapies conformément à la pratique hospitalière standard.

L'analyse QCA est recommandée avant l'implantation du stent BIOFREEDOM, pour un dimensionnement correct. Les techniques IVUS, VH-IVUS et OCT sont encouragées. Ces outils d'imagerie feront l'objet d'une analyse en sous-groupe.

7.3 Post-intervention (à l'hôpital)

Les données post-intervention seront collectées conformément à l'eCRF

7.3.1 Médicaments antiplaquettaires de suivi

Comme indiqué précédemment, une durée minimale de 6 mois de DAPT est recommandée avec des variations laissées à la discrétion de l'opérateur en fonction des caractéristiques cliniques du patient exprimées précédemment.

7.4 Suivi clinique

• Un suivi clinique sera effectué à 30 jours, 3, 6 mois, 1 an puis annuellement jusqu'à 5 ans après la procédure index : la visite en cabinet est encouragée après la procédure index par contact téléphonique ou visites en cabinet. La visite du bureau sera encouragée. Le suivi angiographique sera cliniquement piloté.

7.5 Suivi angiographique

Le suivi angiographique sera cliniquement piloté. Cependant, les patients subissant un suivi angio et un suivi IVUS ou OCT seront inclus dans l'analyse des sous-groupes et jugés par des observateurs internes.

8. ADJUDICATION DES ÉVÉNEMENTS

Afin de minimiser les biais dans l'évaluation des résultats de la MACCE, ces événements seront jugés par un comité indépendant des événements cliniques. Un comité de sécurité et de surveillance des données sera également créé.

9. ANALYSE STATISTIQUE

9.1 Aperçu statistique

Les données seront examinées par un comité de sécurité et de surveillance des données.

Le comité de sécurité et de surveillance des données sera également chargé de :

• Déterminer si les informations collectées sont suffisantes pour atteindre les objectifs
• Recommander des modifications au plan d'analyse statistique pour répondre à des questions de recherche supplémentaires en fonction de l'examen des données

9.2 Population d'analyse

Tous les patients enregistrés avec succès seront inclus dans l'analyse. 9.3 Calculs de la taille de l'échantillon et hypothèses

S'agissant d'un registre d'observation visant à quantifier les estimations d'effets sans comparaisons directes avec d'autres dispositifs d'angioplastie coronarienne, nous nous sommes appuyés sur le profilage des intervalles de confiance pour justifier la taille de l'échantillon, sans procéder à une analyse de puissance formelle. L'analyse principale sera une analyse globale et compréhensive et il sera prévu l'approche analytique primaire des patients tout-venant atteints de coronaropathie et d'indication à l'ICP. En conséquence, nous avons calculé qu'un échantillon cible de 1000 patients permettra le calcul d'intervalles de confiance à 95 % raisonnablement précis. Plus précisément, en supposant un taux de MACE de 8,0 % à 1 an (conformément à l'étude RUDI 2 et à LEADERS FREE , les intervalles de confiance calculés avec la méthode de Wald ajustée seraient de 7,1 % à 9,6 % pour un échantillon de 1 000 patients (estimation ponctuelle 80/1 000 [ 8,0 %]). Étant donné que le registre vise à refléter les patients et la pratique du monde réel, aucune prévision visant à limiter ou à restreindre le recrutement des patients n'est envisagée .

9.4 Analyses statistiques Les paramètres continus seront résumés en présentant le nombre total de patients, la moyenne, l'écart type, la médiane, le minimum et le maximum. La tabulation des paramètres catégoriels inclura les nombres et les pourcentages. Les résultats seront résumés à la fois comme une variable discrète et une variable continue en utilisant la méthode décrite ci-dessus. L'analyse de survie sera effectuée avec la méthode de Kaplan-Meier. L'inférence statistique sera basée sur le calcul d'intervalles de confiance à 95 % à l'aide de la méthode de Wald ajustée. Des analyses supplémentaires impliqueront des sous-groupes clés définis en fonction des caractéristiques de base, des lésions et des procédures, avec une signification statistique définie au niveau bilatéral de 5 %. Plus précisément, les tests Student t, Fisher exact et log-rank seront utilisés pour ces analyses bivariées, tandis que la régression linéaire multivariable, la régression logistique et les analyses de risque proportionnel de Cox seront utilisées pour ajuster les facteurs de confusion.

10. ACCÈS DIRECT AUX DONNÉES/DOCUMENTS SOURCES

L'investigateur/institution autorisera un accès direct aux données/documents sources afin que la surveillance, les audits, l'examen MEC et les inspections réglementaires liés au registre soient effectués.

Dans le cadre du consentement éclairé, l'investigateur ou la personne désignée obtiendra la permission pour les contrôleurs du registre ou les autorités réglementaires d'examiner, en toute confidentialité, tout dossier identifiant les patients dans ce registre.

11. CONTRÔLE QUALITÉ ET ASSURANCE QUALITÉ

11.1 Approbation du protocole et du consentement éclairé Le chercheur principal de chaque site doit confirmer et accepter le contenu du protocole avant de participer à ce registre. En outre, le chercheur principal obtiendra l'approbation écrite du protocole, du formulaire de consentement éclairé et d'autres documents liés au registre auprès du MEC. De plus, l'investigateur prendra les mesures nécessaires pour l'approbation continue du registre sur son site conformément aux procédures établies du MEC.

L'investigateur informera le MEC de l'avancement de ce registre sur une base régulière jusqu'à l'achèvement du registre tel que requis par le MEC.

L'investigateur soumettra toute modification au protocole ainsi que les modifications associées au formulaire de consentement éclairé et obtiendra l'approbation écrite du MEC avant la mise en œuvre, comme l'exige le MEC.

11.2 Surveillance

Un plan de surveillance sera établi. Une surveillance à distance par le CRO et une analyse des documents sources des événements tout au long de la période d'étude par un comité d'événement indépendant seront effectuées pour assurer la conformité au protocole et aux exigences réglementaires applicables.

12. TRAITEMENT DES DONNÉES ET CONSERVATION DES DONNÉES

Pendant la durée du registre, l'investigateur conservera une documentation complète et précise, y compris, mais sans s'y limiter, les éléments suivants : dossiers médicaux, registres d'évolution du registre, rapports de laboratoire, formulaires électroniques de rapport de cas, formulaires de consentement éclairé signés, numéros de série des appareils pour surveiller les dysfonctionnements, correspondance avec le MEC et le moniteur/commanditaire du registre, les rapports SAE et les informations concernant l'arrêt du patient ou l'achèvement du registre.

12.1 Documents sources

• Antécédents médicaux/condition physique du patient avant l'implication dans le registre suffisants pour vérifier les critères d'entrée du protocole
• Notes datées et signées le jour de l'entrée dans le registre faisant référence au promoteur, au numéro de protocole, au numéro d'identification du patient et à une déclaration selon laquelle le consentement éclairé a été obtenu
• Notes datées et signées de chaque visite de patient
• Les événements indésirables signalés et leur résolution, y compris les documents justificatifs tels que les résumés de sortie, les rapports de laboratoire de cathétérisme, les ECG et les résultats de laboratoire, y compris la documentation de la connaissance du site des EIG et de l'évaluation de la relation entre l'investigateur et le dispositif des EI.
• Remarques concernant les médicaments de double thérapie antiplaquettaire pris pendant le registre
• (y compris les dates de début et de fin)
• État du patient à la fin ou au retrait du registre
• Toute autre donnée requise pour étayer les données saisies dans le CRF

12.2 Remplir le formulaire de rapport de cas électronique

La collecte de données primaires basée sur des examens de dossiers d'hôpitaux et / ou de cliniques documentés par la source sera effectuée de manière claire et précise par le personnel du site formé au protocole et à l'achèvement de l'eCRF. Les données eCRF seront collectées pour tous les patients enregistrés.

13. CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES

13.1 Examen du comité d'éthique médicale L'approbation du comité d'éthique médicale (MEC) pour le protocole et le formulaire de consentement éclairé/les autres informations écrites fournies au patient seront obtenues par le chercheur principal de chaque site expérimental avant la participation à ce registre. Aucune modification ne sera apportée au protocole ou au formulaire de consentement éclairé ou à toute autre information écrite fournie au patient sans les approbations appropriées du MEC.

Jusqu'à ce que le registre soit terminé, l'enquêteur informera son MEC de l'avancement de ce registre, conformément aux exigences du MEC.

De plus, toute modification au protocole ainsi que les modifications associées au formulaire de consentement éclairé seront soumises au MEC et une approbation écrite sera obtenue avant la mise en œuvre, conformément aux exigences du MEC de chaque établissement.

ANNEXE I : ABRÉVIATIONS ET ACRONYMES

%DS : pourcentage de diamètre de sténose AE : événement indésirable CABG : pontage aortocoronarien CE : Conformité Européenne (EU) DAPT : Dual Anti Platelet Therapy DES : stent à élution médicamenteuse eCRF : Formulaire de rapport de cas électronique GCP : Bonnes pratiques cliniques IFU : Mode d'emploi MACCE : événement indésirable cardiaque et cérébrovasculaire majeur MEC : comité d'éthique médicale IM : infarctus du myocarde ICP : intervention coronarienne percutanée EIG : événement indésirable grave TLR : revascularisation de la lésion cible TVR : revascularisation du vaisseau cible