Stent di biolibertà in tutta la popolazione di Comer

1. INTRODUZIONE

   Il RUDI FREE REGISTRY sul DES privo di polimeri (BIOFREEDOM) per la malattia coronarica è un registro multicentrico, prospettico, avviato dallo sperimentatore di tutti i pazienti con indicazione all'intervento coronarico percutaneo. Questo Registro arruolerà 1000 pazienti in circa 10 siti in tutto il territorio italiano dove BIOFREEDOM ha l'approvazione regolatoria ed è disponibile in commercio.

2. INFORMAZIONI DI BASE

2.1 Evoluzione del dispositivo coronarico

Nel 1977 Andreas Grüntzig eseguì la prima angioplastica coronarica con palloncino, un trattamento rivoluzionario che portò alla nascita di una nuova specialità, la "cardiologia interventistica". Da quella procedura pionieristica, ampi sviluppi e progressi sono culminati nell'intervento coronarico percutaneo (PCI) che è una delle procedure mediche invasive più frequentemente eseguite nella pratica clinica di oggi. Lo stenting coronarico è stato ampiamente implementato dopo la pubblicazione dello storico studio BENESTENT e STRESS, entrambi con prove che indicano che lo stenting è sicuro in assenza di terapia anticoagulante con l'uso della doppia terapia antipiastrinica (DAPT) e/o di un'adeguata installazione dello stent per evitare il fenomeno della trombosi dello stent. Nel 1999, lo stenting coronarico veniva eseguito nell'84,2% delle procedure PCI; tuttavia, nonostante i loro evidenti vantaggi, c'erano problemi e preoccupazioni associati. In particolare, oltre al rischio di trombosi, è emerso un problema iatrogeno sotto forma di iperplasia neointimale dello stent. La drastica riduzione dei tassi di restenosi, osservata con l'uso di questi DES rispetto a BMS, è stata la principale forza trainante dietro la crescita esponenziale della PCI come trattamento per i pazienti con malattia coronarica (CAD). Anche gli stent metallici permanenti a rilascio di farmaco, tuttavia, presentano alcune limitazioni a breve e lungo termine: una durata ancora poco chiara della doppia terapia antipiastrinica che è fortemente legata al rischio di trombosi dello stent che, sebbene poco frequente, è un evento infausto con prognosi infausta. I polimeri durevoli nella prima generazione di DES, innescando reazioni di ipersensibilità e infiammazione cronica negli strati vasali, possono infatti promuovere la trombosi dello stent. Pertanto, al fine di superare questi effetti indesiderati tardivi riducendo la tossicità della parete arteriosa, sono state sviluppate nuove piattaforme DES con polimeri durevoli più biocompatibili, polimeri biodegradabili o privi di polimeri.

2.2 Tecnologia BIOFIBERDOM

Il Biolimus A9-rivestito BioFreedom è uno stent rivestito di farmaco (DCS) costituito da una piattaforma di stent in acciaio inossidabile con una superficie abluminale testurizzata su cui è applicato BA9 in solvente. Lo stent rivestito di farmaco viene aggraffato su un sistema di erogazione che include un palloncino semi-cedevole ad alta pressione incorporato sulla punta distale di un sistema di catetere di erogazione a scambio rapido. Il sistema di rilascio ha due marcatori radiopachi all'interno del palloncino, che contrassegnano fluoroscopicamente le estremità dello stent per facilitare il corretto posizionamento dello stent. Per questo studio, BioFreedom DCS sarà disponibile in 6 diametri nominali di stent (2,25-4,0 mm), sette lunghezze (8-28 mm) e una dose di Biolimus A9 di 15,6 μg/mm di lunghezza dello stent. Dopo l'impianto, lo stent rilascia così l'agente anti-proliferativo direttamente nella parete del vaso, senza l'uso di alcun polimero nel rivestimento, eliminando così le risposte tissutali associate al polimero. BA9 è estremamente lipofilo e, una volta assorbito dalla parete del vaso, un processo che è completo al 98% in 4 settimane in un modello animale, lo stent diventa un BMS. In un modello suino a 28 e 180 giorni, gli stent BioFreedom erano associati a un punteggio di infiammazione significativamente inferiore a quello degli stent rivestiti con polimero a eluizione di Cypher sirolimus e simile a quello osservato con BMS. È quindi ragionevole ipotizzare che questa MDD possa avere un vantaggio in termini di sicurezza, con una minore dipendenza dalla DAPT prolungata rispetto a un DES associato al polimero. L'efficacia anti-proliferativa del dispositivo è stata valutata nell'ambito della sperimentazione BioFreedom first-in-man. Due diverse dosi di BA9 sullo stent BioFreedom sono state confrontate con lo stent Taxus Liberté in 182 pazienti a basso rischio, il 92% dei quali è stato sottoposto ad angiografia di controllo a 4 o 12 mesi. La DAPT è stata raccomandata per almeno 6 mesi per tutti i pazienti. L'endpoint primario era un confronto di non inferiorità tra la dose standard di BioFreedom e Taxus della perdita media del lume tardivo nello stent a 12 mesi (P = 0,001). Inoltre, la perdita tardiva mediana all'interno dello stent è stata confrontata tra i tre gruppi dello studio, risultando in valori di 0,17 mm per la dose standard (15,6 μg/mm), 0,22 mm per la dose bassa (7,8 μg/mm) e 0,35 mm per lo stent Taxus (dose standard vs Taxus: superiorità P = .11). A 2 anni la rivascolarizzazione della lesione target (TLR) clinicamente guidata è stata del 3,4% per la dose standard di BioFreedom, del 9,9% per la dose bassa e del 5,0% per il Taxus (ns). Non c'era ST in nessun paziente fino a 2 anni. Sulla base di questi risultati, il dispositivo a dose standard è stato selezionato per un'ulteriore valutazione clinica. Recentemente è stato pubblicato il razionale e il disegno dello studio LEADERS FREE: un confronto randomizzato in doppio cieco tra lo stent rivestito di farmaco BioFreedom e lo stent metallico nudo Gazelle in pazienti ad alto rischio di sanguinamento utilizzando un ciclo breve (1 mese) di doppio antiaggregante piastrinico terapia. Un totale di 2456 pazienti considerati ad alto rischio di sanguinamento saranno randomizzati in doppio cieco allo stent rivestito di farmaco BioFreedom oa un braccio di controllo (stent metallico nudo Gazelle). Entrambi i gruppi saranno trattati con DAPT solo per 1 mese, seguito dalla sola aspirina a lungo termine. Al follow-up di 1 anno, l'endpoint primario di sicurezza (un composito di morte cardiaca, infarto del miocardio e trombosi dello stent) sarà valutato mediante un'analisi di non inferiorità e l'endpoint primario di efficacia (rivascolarizzazione della lesione bersaglio clinicamente guidata) mediante un'analisi di superiorità analisi. Questo studio dovrebbe aiutare a caratterizzare meglio un sottogruppo trascurato di pazienti con PCI ea quantificare i loro rischi trombotici e di sanguinamento.

2.2 DISPOSITIVO DI STUDIO

Il dispositivo da utilizzare in questo registro è il sistema di stent BioFreedom (DCS) rivestito con Biolimus A9 prodotto da Biosensors. Lo stent Biofreedom si riferisce a un sistema costituito dallo stent rivestito di farmaco che viene crimpato su un sistema di rilascio (vedere le IFU per i dettagli relativi a indicazioni per l'uso, controindicazioni, preparazione del sistema, precauzioni e avvertenze).

3 OBIETTIVO REGISTRO

Lo scopo del presente registro è quello di indagare i risultati clinici sia procedurali che a lungo termine in termini di sicurezza ed efficacia della tecnologia DES priva di polimeri in tutti i pazienti con indicazione all'intervento coronarico percutaneo.

4 FLUSSO DEL REGISTRO E PROGRAMMA DEL FOLLOW-UP CLINICO

Il RUDI FREE REGISTRY è un registro nazionale prospettico multicentrico che valuta la sicurezza e l'efficacia in termini di esiti procedurali e clinici dello stent BIOFREEDOM nell'uso quotidiano in tutti i pazienti con indicazione a PCI. Sono inclusi tutti i sottoinsiemi di lesioni. La cessazione della DAPT sarà lasciata alla discrezione dell'operatore in funzione delle diverse caratteristiche cliniche dei pazienti (alto rischio emorragico, popolazione stabile e ACS).

4.1 Numero di pazienti da registrare e follow-up del paziente

Il RUDI FREE REGISTRY arruolerà circa 1000 pazienti in circa 10 siti in tutto il territorio italiano dove lo stent Biofreedom ha l'approvazione normativa ed è disponibile in commercio.

I pazienti avranno un follow-up clinico tramite contatto telefonico o visite ambulatoriali.

4.2 Misure adottate per evitare e ridurre al minimo i pregiudizi

Al fine di ridurre al minimo i pregiudizi nella valutazione dei risultati del MACCE, questi eventi saranno giudicati da un comitato indipendente.

4.3 Piano di follow-up clinico: 30 giorni, 3, 6 mesi, 1 anno e poi annualmente fino a 5 anni dopo la procedura indice.

Il follow-up angiografico sarà eseguito ischemia guidata 5. RISULTATI/ENDPOINT

I risultati sono come specificato di seguito:

5.1 Endpoint primari di sicurezza: l'incidenza gerarchica cumulativa di eventi cardiaci avversi maggiori (MACCE) definiti come: morte cardiaca, infarto del miocardio (IM) non fatale, ictus e trombosi dello stent definita da ARC in qualsiasi momento e sanguinamento definito secondo la classificazione BARC .

5.2 Endpoint primari di efficacia: rivascolarizzazione della lesione bersaglio clinicamente guidata (TLR).

5.3 Parametri di efficacia: TLR e TVR fino a 5 anni di follow-up. 5.4 Parametri di sicurezza "orientati al paziente": mortalità per tutte le cause, qualsiasi infarto del miocardio, trombosi dello stent in base alla classificazione ARC, follow-up fino a 5 anni. Saranno inoltre raccolti e analizzati i dati sull'uso della doppia terapia antipiastrinica in base alla differenza in termini di durata (a discrezione dell'operatore) e cessazione secondo la nuova classificazione dello studio PARIS

6. PAZIENTI

6.1 Popolazione dei pazienti

I pazienti arruolati in questo registro saranno pazienti di sesso maschile e femminile derivati ​​dalla popolazione di cardiologia interventistica generale che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione. Il REGISTRO RUDI FREE arruolerà 1000 pazienti in circa 10 siti su tutto il territorio nazionale (vedi paragrafo 4.1).

6.2 Screening del paziente e consenso informato

6.2.1 Screening dei pazienti Tutti i pazienti ricoverati per PCI con stent Biofreedom devono essere valutati per la partecipazione al registro.

6.2.2 Consenso informato

Lo sperimentatore o il designato, che è stato formato sul protocollo, spiegherà la natura e l'ambito del registro e informerà il paziente dei potenziali rischi e benefici della partecipazione e documenterà il consenso al trattamento con uno stent Biofreedom secondo la pratica ospedaliera standard. Per questo registro il paziente deve acconsentire alla raccolta dei dati e alle visite di follow-up. Tutti i pazienti (o i rappresentanti dei pazienti legalmente autorizzati, se applicabile) devono firmare, data e ora il consenso informato approvato dal Comitato di etica medica (MEC) prima della raccolta dei dati per questo registro. Ottenuto il consenso, la fornitura di una copia al paziente, unitamente alla data e all'ora, deve essere documentata nella cartella clinica del paziente. Il modulo di consenso informato deve essere firmato dallo sperimentatore. Inoltre, il consenso informato firmato deve essere conservato nella cartella clinica del paziente.

6.3 Criteri di ammissibilità

6.3.1 Criteri generali di ammissibilità

I pazienti arruolati in questo registro saranno pazienti di sesso maschile e femminile derivati ​​dalla popolazione di cardiologia interventistica generale che sono programmati per l'impianto di PCI e BIOFREEDOM. Tutti i pazienti ricoverati per PCI dovrebbero essere valutati per la partecipazione al registro. La scelta di questo stent sarà lasciata alla discrezione degli operatori considerando l'anatomia coronarica, le caratteristiche delle lesioni, le caratteristiche dei pazienti. I pazienti devono soddisfare i criteri di inclusione per essere considerati per il registro. Se viene soddisfatto uno qualsiasi dei criteri di esclusione, il paziente sarà escluso dalla valutazione clinica e non potrà essere registrato.

Sulla base delle caratteristiche dei pazienti la raccomandazione DAPT sarà lasciata alla discrezione dell'operatore secondo le linee guida PCI e le caratteristiche cliniche basali del paziente in termini di caratteristiche ad alto rischio di sanguinamento, pazienti stabili e ACS I dati sull'uso della doppia terapia antipiastrinica saranno anche raccolti e analizzati con un particolare attenzione alle diverse cessazioni DAPT (interruzione, interruzione e interruzione) come definite nel registro PARIS.

6.4 Interruzione del paziente

Una volta registrato, ogni paziente rimarrà nel registro fino al completamento del periodo di follow-up richiesto; tuttavia, la partecipazione del paziente è volontaria e il paziente ha il diritto di recedere in qualsiasi momento senza penalità o perdita di beneficio. Motivi plausibili per l'interruzione possono includere ma non essere limitati a quanto segue:

• Ritiro volontario del paziente
• Ritiro del paziente da parte del medico come clinicamente indicato
• Paziente perso al follow-up: se il paziente salta due momenti consecutivi di follow-up programmati e i tentativi di contattare il paziente non hanno successo, allora il paziente viene considerato perso al follow-up.

Non sono necessari dati aggiuntivi e verranno registrati dai pazienti una volta ritirati dal registro. I pazienti non saranno sostituiti.

6.5 Completamento del Registro

Un modulo di completamento del registro eCRF deve essere compilato quando:

• il paziente è considerato perso al follow-up secondo la definizione di cui sopra o
• il paziente si ritira dal registro o
• lo sperimentatore ritira il paziente dal registro o

• il follow-up del paziente viene interrotto al completamento del follow-up del registro (vedere la Sezione 4.3 per i dettagli)

  7. TRATTAMENTO E CALENDARIO DEGLI EVENTI

La strategia di trattamento sarà determinata dallo sperimentatore. È necessario che ogni ricercatore arruolato esamini le più recenti IFU di Biofreedom e valuti le controindicazioni, le avvertenze e le sezioni di precauzione rispetto ai rischi e ai benefici per il trattamento di potenziali pazienti.

7.1 Linea di base

La preparazione del paziente sarà conforme alla politica ospedaliera standard per la cura dei pazienti di cardiologia interventistica.

I dati di riferimento saranno raccolti come da eCRF. Il punteggio di sintassi sarà calcolato in tutti i pazienti.

7.2 Procedura

Durante la procedura, i pazienti riceveranno un'appropriata terapia anticoagulante e altre terapie secondo la pratica ospedaliera standard.

L'analisi QCA è consigliata prima dell'impianto dello stent BIOFREEDOM, per il corretto dimensionamento. Le tecniche IVUS, VH-IVUS e OCT sono incoraggiate. Questi strumenti di imaging saranno oggetto di analisi per sottogruppi.

7.3 Post-procedura (in ospedale)

I dati post procedura saranno raccolti come da eCRF

7.3.1 Farmaci antipiastrinici di follow-up

Come informato in precedenza, si consiglia una durata minima della DAPT di 6 mesi con variazioni lasciate alla discrezione dell'operatore in base alle caratteristiche cliniche del paziente precedentemente espresse. Il tipo specifico di DAPT verrà registrato come da eCRF considerando la nuova classificazione PARIS della cessazione della DAPT

7.4 Follow-up clinico

• Il follow-up clinico verrà eseguito a 30 giorni, 3, 6 mesi, 1 anno e poi annualmente fino a 5 anni dopo la procedura di indice: la visita ambulatoriale è incoraggiata dopo la procedura di indice tramite contatto telefonico o visite ambulatoriali. La visita in ufficio sarà incoraggiata. Il follow-up angiografico sarà guidato clinicamente.

7.5 Follow-up angiografico

Il follow-up angiografico sarà guidato clinicamente. Tuttavia, i pazienti sottoposti a follow-up angiografico e follow-up IVUS o OCT saranno inclusi nell'analisi dei sottogruppi e giudicati da osservatori interni.

8. GIUDIZIO DEGLI EVENTI

Al fine di ridurre al minimo i bias nella valutazione degli esiti del MACCE, questi eventi saranno giudicati da un comitato indipendente per gli eventi clinici. Sarà inoltre istituito un comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati.

9. ANALISI STATISTICA

9.1 Panoramica statistica

I dati saranno esaminati da un comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati.

Il Comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati sarà inoltre responsabile di:

• Determinare se le informazioni raccolte sono sufficienti per raggiungere gli obiettivi
• Raccomandare modifiche al piano di analisi statistica per affrontare ulteriori domande di ricerca basate sulla revisione dei dati

9.2 Analisi Popolazione

Tutti i pazienti registrati con successo saranno inclusi nell'analisi. 9.3 Calcoli e ipotesi sulla dimensione del campione

Trattandosi di un registro osservazionale che mira a quantificare le stime degli effetti senza confronti diretti con altri dispositivi per angioplastica coronarica, ci siamo affidati al profilo dell'intervallo di confidenza per la giustificazione della dimensione del campione, senza procedere con l'analisi formale della potenza. L'analisi principale sarà un'analisi globale e completa e sarà pianificato l'approccio analitico primario di tutti i pazienti con malattia coronarica e indicazione al PCI. Di conseguenza, abbiamo calcolato che un campione target di 1000 pazienti consentirà il calcolo di intervalli di confidenza al 95% ragionevolmente precisi. Nello specifico, assumendo un tasso MACE dell'8,0% a 1 anno (in linea con lo studio RUDI 2 e LEADERS FREE , gli intervalli di confidenza calcolati con il metodo Wald aggiustato sarebbero compresi tra 7,1% e 9,6% per un campione di 1000 pazienti (stima puntuale 80/1000 [ 8,0%]). Dato che il registro mira a riflettere i pazienti e la pratica del mondo reale, non viene presa in considerazione alcuna previsione per limitare o restringere l'arruolamento dei pazienti.

9.4 Analisi statistiche Gli endpoint continui saranno riassunti presentando il numero totale di pazienti, media, deviazione standard, mediana, minimo e massimo. La tabulazione dei parametri categorici includerà conteggi e percentuali. I risultati saranno riassunti sia come variabile discreta che continua utilizzando il metodo sopra descritto. L'analisi di sopravvivenza sarà effettuata con il metodo Kaplan-Meier. L'inferenza statistica sarà basata sul calcolo degli intervalli di confidenza al 95% utilizzando il metodo di Wald aggiustato. Ulteriori analisi coinvolgeranno sottogruppi chiave definiti in base al basale, alla lesione e alle caratteristiche procedurali, con significatività statistica fissata al livello del 5% a 2 code. In particolare, per tali analisi bivariate verranno utilizzati i test Student t, Fisher esatti e log-rank, mentre la regressione lineare multivariata, la regressione logistica e le analisi di rischio proporzionale di Cox verranno utilizzate per aggiustare i fattori confondenti.

10. ACCESSO DIRETTO AI DATI/DOCUMENTI FONTI

L'investigatore/istituzione consentirà l'accesso diretto ai dati/documenti di origine per eseguire il monitoraggio, gli audit, la revisione MEC e le ispezioni normative relativi al registro.

Come parte del consenso informato, lo sperimentatore o il designato otterrà il permesso per i monitor del registro o le autorità regolatorie di esaminare, in via riservata, qualsiasi registrazione che identifichi i pazienti in questo registro.

11. CONTROLLO DI QUALITÀ E GARANZIA DI QUALITÀ

11.1 Approvazione del protocollo e del consenso informato Il ricercatore principale di ogni centro deve confermare e concordare con il contenuto del protocollo prima della partecipazione a questo registro. Inoltre, il ricercatore principale otterrà l'approvazione scritta del protocollo, del modulo di consenso informato e di altri documenti relativi al registro dal MEC. Inoltre, lo sperimentatore intraprenderà le azioni necessarie per l'approvazione del registro in corso presso il proprio sito secondo le procedure stabilite del MEC.

Lo sperimentatore avviserà regolarmente il MEC dei progressi di questo registro fino al completamento del registro, come richiesto dal MEC.

Lo sperimentatore presenterà eventuali modifiche al protocollo, nonché le modifiche associate al modulo di consenso informato e otterrà l'approvazione scritta del MEC prima dell'implementazione, come richiesto dal MEC.

11.2 Monitoraggio

Verrà stabilito un piano di monitoraggio. Il monitoraggio remoto da parte del CRO e l'analisi dei documenti di origine per gli eventi durante tutto il periodo di studio da parte di un comitato di eventi indipendente, saranno condotti per garantire la conformità con il protocollo e i requisiti normativi applicabili.

12. TRATTAMENTO DEI DATI E CONSERVAZIONE DEI REGISTRI

Per la durata del registro, lo sperimentatore conserverà una documentazione completa e accurata, inclusa ma non limitata a quanto segue: cartelle cliniche, registrazioni dei progressi del registro, rapporti di laboratorio, moduli di segnalazione elettronica dei casi, moduli di consenso informato firmati, numeri di serie del dispositivo per il monitoraggio dei malfunzionamenti, corrispondenza con il MEC e il monitor/sponsor del registro, i rapporti SAE e le informazioni riguardanti l'interruzione del paziente o il completamento del registro.

12.1 Documentazione di origine

• Anamnesi medica/condizione fisica del paziente prima del coinvolgimento nel registro sufficiente per verificare i criteri di inserimento nel protocollo
• Note datate e firmate il giorno dell'iscrizione nel registro che fanno riferimento allo sponsor, numero di protocollo, numero di identificazione del paziente e una dichiarazione che è stato ottenuto il consenso informato
• Note datate e firmate da ogni visita del paziente
• Eventi avversi segnalati e loro risoluzione, inclusi documenti di supporto come riepiloghi di dimissione, rapporti di laboratorio di cateterizzazione, ECG e risultati di laboratorio, inclusa la documentazione della consapevolezza del sito degli eventi avversi gravi e della valutazione della relazione del dispositivo dello sperimentatore degli eventi avversi.
• Note relative ai farmaci Dual Anti Platelet Therapy assunti durante il registro
• (comprese le date di inizio e di fine)
• Condizione del paziente al completamento o al ritiro dal registro
• Eventuali altri dati necessari a comprovare i dati inseriti nella CRF

12.2 Completamento del modulo di segnalazione elettronica del caso

La raccolta dei dati primari basata sulle revisioni delle cartelle ospedaliere e/o cliniche documentate alla fonte sarà eseguita in modo chiaro e accurato dal personale del sito addestrato sul protocollo e sul completamento della eCRF. I dati eCRF saranno raccolti per tutti i pazienti registrati.

13. CONSIDERAZIONE ETICA

13.1 Revisione del Comitato di etica medica L'approvazione del Comitato di etica medica (MEC) per il protocollo e il modulo di consenso informato/altre informazioni scritte fornite al paziente saranno ottenute dal Ricercatore principale in ciascun sito sperimentale prima della partecipazione a questo registro. Non verranno apportate modifiche al protocollo o al modulo di consenso informato o ad altre informazioni scritte fornite al paziente senza l'appropriata approvazione da parte del MEC.

Fino al completamento del registro, l'investigatore avviserà il proprio MEC dei progressi di questo registro, in base ai requisiti MEC.

Inoltre, eventuali modifiche al protocollo e le modifiche associate al modulo di consenso informato saranno presentate al MEC e l'approvazione scritta ottenuta prima dell'implementazione, in base ai requisiti MEC di ciascuna istituzione.

APPENDICE I: ABBREVIAZIONI E ACRONIMI

%DS: stenosi del diametro percentuale AE: evento avverso CABG: innesto di bypass aorto-coronarico CE: Conformité Européene (EU) DAPT: Dual Anti Platelet Therapy DES: stent a rilascio di farmaco eCRF: modulo di segnalazione elettronica GCP: Good Clinical Practice IFU: Istruzioni per l'uso MACCE: evento avverso cardiaco e cerebrovascolare maggiore MEC: comitato etico medico MI: infarto del miocardio PCI: intervento coronarico percutaneo SAE: evento avverso grave TLR: rivascolarizzazione della lesione bersaglio TVR: rivascolarizzazione del vaso bersaglio