Biofreedom-stent i alle innkommende befolkninger

1. INTRODUKSJON

   RUDI FREE REGISTRY på polymer-fri DES (BIOFREEDOM) for koronararteriesykdom er et etterforsker-initiert, prospektivt, multisenter register over alle-kommere pasienter med indikasjon på perkutan koronar intervensjon. Dette registeret vil registrere 1000 pasienter på omtrent 10 steder over hele det italienske territoriet hvor BIOFREEDOM har regulatorisk godkjenning og er kommersielt tilgjengelig.

2. BAKGRUNNSINFORMASJON

2.1 Utvikling av koronarapparat

I 1977 utførte Andreas Grüntzig den første ballongkoronar angioplastikk, en revolusjonerende behandling som førte til fødselen av en ny spesialitet, "intervensjonskardiologi". Siden den banebrytende prosedyren har omfattende utviklinger og fremskritt kulminert i at perkutan koronar intervensjon (PCI) er en av de hyppigst utførte invasive medisinske prosedyrene i klinisk praksis i dag. Koronar stenting ble bredt implementert etter publiseringen av den landemerke BENESTENT-studien og STRESS, begge med bevis som indikerer at stenting er trygt i fravær av antikoagulasjonsterapi med bruk av dobbel antiplatelet-terapi (DAPT) og/eller tilstrekkelig stentutplassering for å unngå stent-trombose-fenomenet. I 1999 ble koronar stenting utført i 84,2 % av PCI-prosedyrene; Til tross for deres åpenbare fordeler, var det imidlertid tilknyttede problemer og bekymringer. Mest bemerkelsesverdig og i tillegg til risikoen for trombose, dukket det opp et iatrogent problem i form av neointimal hyperplasi i stent. Den dramatiske reduksjonen i restenoserater, sett med bruk av disse DES sammenlignet med BMS, har vært den viktigste drivkraften bak den eksponentielle veksten av PCI som behandling for pasienter med koronararteriesykdom (CAD). Selv medikamentavgivende permanente metalliske stenter har imidlertid noen kort- og langsiktige begrensninger: en fortsatt uklar varighet av dobbel blodplatehemmende behandling som er sterkt knyttet til risikoen for stenttrombose som, selv om den er sjelden, er en illevarslende hendelse med dårlig prognose. Holdbare polymerer i første generasjons DES, som utløser overfølsomhetsreaksjoner og kronisk betennelse i karlagene, kan faktisk fremme stenttrombose. Derfor, for å overvinne disse sene uønskede effektene ved å redusere arteriell veggtoksisitet, er det utviklet nye DES-plattformer med mer biokompatible holdbare polymerer, biologisk nedbrytbare polymerer eller polymerfrie.

2.2 BIOFREEDOM-teknologi

Biolimus A9-belagt BioFreedom er en medikamentbelagt stent (DCS) som består av en stentplattform i rustfritt stål med en strukturert abluminal overflate som BA9 i løsemiddel påføres på. Den medikamentbelagte stenten krympes på et leveringssystem som inkluderer en høytrykks, semi-eftergivende ballong innlemmet på den distale tuppen av et hurtigutvekslingskatetersystem. Innføringssystemet har to røntgentette markører inne i ballongen, som fluoroskopisk markerer endene av stenten for å lette riktig plassering av stenten. For denne prøven vil BioFreedom DCS være tilgjengelig i 6 nominelle stentdiametre (2,25-4,0 mm), syv lengder (8-28 mm), og en dose Biolimus A9 på 15,6 μg/mm stentlengde. Etter implantasjon frigjør stenten således det anti-proliferative middelet direkte inn i karveggen, uten bruk av noen polymer i belegget, og eliminerer derved polymerassosierte vevsresponser. BA9 er ekstremt lipofilt, og når det først er tatt opp av karveggen, en prosess som er 98 % fullført etter 4 uker i en dyremodell, blir stenten en BMS. I en grisemodell etter 28 og 180 dager var BioFreedom-stenter assosiert med en betennelsesscore som var betydelig lavere enn Cypher sirolimus-eluerende polymerbelagte stenter, og lik den som ble observert med BMS. Det er derfor rimelig å anta at denne DCS kan ha en sikkerhetsfordel, med en mindre avhengighet av langvarig DAPT enn en polymerassosiert DES. Den anti-proliferative effekten av enheten ble vurdert i BioFreedoms første-i-mann-studie. To forskjellige BA9-doser på BioFreedom-stenten ble sammenlignet med Taxus Liberté-stenten hos 182 lavrisikopasienter, hvorav 92 % gjennomgikk kontrollangiografi etter 4 eller 12 måneder. DAPT ble anbefalt i minst 6 måneder for alle pasienter. Det primære endepunktet var en ikke-inferioritetssammenligning mellom BioFreedom standarddose og Taxus av gjennomsnittlig sent lumentap i stent ved 12 måneder (P = 0,001). I tillegg ble median sent tap i stent sammenlignet mellom de tre gruppene i studien, noe som resulterte i verdier på 0,17 mm for standarddosen (15,6 μg/mm), 0,22 mm for den lave dosen (7,8 μg/mm), og 0,35 mm for Taxus-stenten (standarddose vs Taxus: overlegenhet P = .11). Etter 2 år var klinisk drevet mållesjonsrevaskularisering (TLR) 3,4 % for standarddosen BioFreedom, 9,9 % for lavdosen og 5,0 % for Taxus (ns). Det var ingen ST hos noen pasient opp til 2 år. Basert på disse resultatene ble standarddoseapparatet valgt for videre klinisk evaluering. Begrunnelsen og utformingen av LEADERS FREE trial har nylig blitt publisert: En randomisert dobbeltblind sammenligning av BioFreedom medikamentbelagt stent vs Gazelle-barmetallstent hos pasienter med høy blødningsrisiko ved bruk av en kort (1 måned) kur med doble antiplateplater terapi. Totalt 2456 pasienter som vurderes å ha høy blødningsrisiko vil bli randomisert på en dobbeltblind måte til BioFreedom medikamentbelagt stent eller til en kontrollarm (Gazelle bare metal stent). Begge gruppene vil bli behandlet med DAPT i løpet av kun 1 måned, etterfulgt av langtids aspirin alene. Ved 1-års oppfølging vil det primære sikkerhetsendepunktet (en sammensetning av hjertedød, hjerteinfarkt og stenttrombose) vurderes ved en ikke-inferioritetsanalyse, og det primære effektendepunktet (klinisk drevet revaskularisering av mållesjon) med en overlegenhet analyse. Denne studien skal bidra til bedre å karakterisere en forsømt undergruppe av PCI-pasienter og kvantifisere både deres trombotiske og blødningsrisiko.

2.2 STUDIENHET

Enheten som skal brukes i dette registeret er Biolimus A9-belagt BioFreedom stent (DCS) System produsert av Biosensors. Biofreedom-stenten refererer til et system som består av den medikamentbelagte stenten som krympes på et leveringssystem (se bruksanvisningen for detaljer om indikasjoner for bruk, kontraindikasjoner, klargjøring av systemet, forholdsregler og advarsler).

3 REGISTERMÅL

Målet med dette registeret er å undersøke de prosedyremessige så vel som de langsiktige kliniske resultatene når det gjelder sikkerhet og effekt av den polymerfrie DES-teknologien hos alle pasienter med indikasjon for perkutan koronar intervensjon.

4 REGISTRIFLYT OG KLINISK OPPFØLGINGSPLAN

RUDI FREE REGISTRY er et prospektivt nasjonalt multisenterregister som evaluerer sikkerheten og effektiviteten i forhold til prosedyremessige og kliniske resultater av BIOFREEDOM-stenten i daglig bruk hos alle pasienter med indikasjon på PCI. Alle lesjonsundersett er inkludert. DAPT-seponering vil bli overlatt til operatørens skjønn i henhold til de ulike kliniske egenskapene til pasientene (høy blødningsrisiko, stabil og ACS-populasjon).

4.1 Antall pasienter som skal registreres og pasientoppfølging

RUDI FREE REGISTRY vil registrere omtrent 1000 poeng på omtrent 10 steder i det italienske territoriet der Biofreedom-stenten har regulatorisk godkjenning og er kommersielt tilgjengelig.

Pasientene vil ha klinisk oppfølging ved telefonkontakt eller kontorbesøk.

4.2 Tiltak tatt for å unngå og minimere skjevhet

For å minimere skjevhet ved vurdering av MACCE-utfall, vil disse hendelsene bli bedømt av en uavhengig komité.

4.3 Klinisk oppfølgingsplan: 30 dager, 3, 6 måneder, 1 år, og deretter årlig inntil 5 år etter indeksprosedyren.

Angiografisk oppfølging vil bli utført iskemidrevet 5. RESULTAT/ENDEPUNKT

Resultatene er som spesifisert nedenfor:

5.1 Primære sikkerhetsendepunkter: den kumulative hierarkiske forekomsten av alvorlige uønskede hjertehendelser (MACCE) definert som: hjertedød, ikke-dødelig hjerteinfarkt (MI), slag og ARC-definert stenttrombose til enhver tid og blødning definert i henhold til BARC-klassifiseringen .

5.2 Primære effektendepunkter: klinisk drevet mållesjonsrevaskularisering (TLR).

5.3 Effektparametere: TLR og TVR inntil 5 års oppfølging. 5.4 Sikkerhet "pasientorienterte" parametere: alle forårsaker dødelighet, ethvert hjerteinfarkt, stenttrombose basert på ARC-klassifiseringen, opptil 5 års oppfølging. Data om bruk av dobbel antiplatebehandling vil også bli samlet inn og analysert i henhold til forskjellen når det gjelder varighet (i henhold til operatørens skjønn) og seponering i henhold til den nye klassifiseringen av PARIS-studien

6. PASIENTER

6.1 Pasientpopulasjon

Pasienter som er registrert i dette registeret vil være mannlige og kvinnelige pasienter avledet fra den generelle intervensjonskardiologipopulasjonen som tilfredsstiller inklusjons- og eksklusjonskriteriene. RUDI FREE REGISTRY vil registrere 1000 pasienter på omtrent 10 steder over hele det nasjonale territoriet (se avsnitt 4.1).

6.2 Pasientscreening og informert samtykke

6.2.1 Pasientscreening Alle pasienter innlagt for PCI med Biofreedom stent bør evalueres for deltakelse i registeret.

6.2.2 Informert samtykke

Etterforskeren eller utpekte, som har fått opplæring i protokollen, vil forklare arten og omfanget av registeret og informere pasienten om potensielle risikoer og fordeler ved deltakelse, og dokumentere samtykke til behandling med en Biofreedom-stent i henhold til standard sykehuspraksis. For dette registeret må pasienten samtykke til datainnsamling og oppfølgingsbesøk. Alle pasienter (eller lovlig autoriserte pasientrepresentanter hvis det er aktuelt) må signere, dato og klokkeslett for medisinsk etikkkomité (MEC) godkjent informert samtykke før datainnsamling for dette registeret. Innhenting av samtykke, utlevering av kopi til pasienten, samt dato og klokkeslett skal dokumenteres i pasientens journal. Skjemaet for informert samtykke må være signert av utrederen. I tillegg skal det signerte informerte samtykket oppbevares i pasientens journal.

6.3 Kvalifikasjonskriterier

6.3.1 Generelle kvalifikasjonskriterier

Pasienter som er registrert i dette registeret vil være mannlige og kvinnelige pasienter avledet fra den generelle intervensjonskardiologipopulasjonen som er planlagt for PCI- og BIOFREEDOM-implantasjon. Alle pasienter innlagt for PCI bør evalueres for deltakelse i registeret. Valget av denne stenten vil overlates til operatørens skjønn med tanke på koronar anatomi, lesjonskarakteristikker, pasientkarakteristikker. Pasienter må oppfylle inklusjonskriteriene for å bli vurdert for registeret. Hvis noen av eksklusjonskriteriene er oppfylt, vil pasienten bli ekskludert fra den kliniske evalueringen og kan ikke registreres.

På grunnlag av pasientkarakteristika vil DAPT-anbefalingen overlates til operatørens skjønn i henhold til PCI-retningslinjer og basale kliniske pasientegenskaper når det gjelder høy blødningsrisiko, stabile og ACS-pasienter. Data om bruk av dobbel antiplate-terapi vil også bli samlet inn og analysert med en spesielt fokus på ulike DAPT-opphør (avbrudd, avbrudd og avbrudd) som definert i PARIS-registeret.

6.4 Seponering av pasient

Når den er registrert, skal hver pasient forbli i registeret til den nødvendige oppfølgingsperioden er fullført; en pasients deltakelse er imidlertid frivillig og pasienten har rett til å trekke seg når som helst uten straff eller tap av ytelse. Tenkbare årsaker til seponering kan inkludere, men ikke være begrenset til, følgende:

• Pasientens frivillige uttak
• Pasientuttak av lege som klinisk indisert
• Pasient tapt til oppfølging: Hvis pasienten går glipp av to påfølgende planlagte oppfølgingstidspunkter, og forsøk på å kontakte pasienten mislykkes, anses pasienten som tapt for oppfølging.

Ingen tilleggsdata er nødvendig og vil bli registrert fra pasienter når de er trukket ut av registeret. Pasienter vil ikke bli erstattet.

6.5 Registerfullføring

Et eCRF-registerutfyllingsskjema må fylles ut når:

• pasienten anses som tapt til oppfølging i henhold til definisjonen ovenfor eller
• pasienten trekker seg fra registeret eller
• utrederen trekker pasienten fra registeret eller

• pasientens oppfølging avsluttes når registeroppfølgingen er fullført (se avsnitt 4.3 for detaljer)

  7. BEHANDLING OG TIDSPLAN FOR HENDELSER

Behandlingsstrategien vil bli bestemt av utrederen. Det kreves at hver innrullerende etterforsker gjennomgår den nyeste bruksanvisningen for Biofreedom og vurderer kontraindikasjoner, advarsler og forholdsregler med hensyn til risiko og fordeler ved behandling av potensielle pasienter.

7.1 Grunnlinje

Pasientforberedelse vil være i samsvar med standard sykehuspolicy for pleie av intervensjonelle kardiologiske pasienter.

Grunnlinjedata vil bli samlet inn i henhold til eCRF. Syntaks-poengsum vil bli beregnet for alle pasienter.

7.2 Prosedyre

Under prosedyren vil pasientene motta passende antikoagulasjon og annen behandling i henhold til standard sykehuspraksis.

QCA-analyse anbefales før implantasjon av BIOFREEDOM-stenten, for riktig dimensjonering. IVUS-, VH-IVUS- og OCT-teknikker oppmuntres. Disse bildeverktøyene vil bli gjenstand for undergruppeanalyse.

7.3 Post-prosedyre (in-hospital)

Data etter prosedyren vil bli samlet inn i henhold til eCRF

7.3.1 Oppfølgingsmedisiner mot blodplater

Som tidligere informert anbefales minimum 6 måneders varighet av DAPT med variasjoner overlatt til operatørens skjønn i henhold til tidligere uttrykte kliniske pasientens egenskaper. Spesifikk type DAPT vil bli registrert i henhold til eCRF med tanke på den nye PARIS-klassifiseringen av DAPT-seponering

7.4 Klinisk oppfølging

• Klinisk oppfølging vil bli utført 30 dager, 3, 6 måneder, 1 år og deretter årlig inntil 5 år etter indeksprosedyren: kontorbesøk oppfordres etter indeksprosedyren ved telefonkontakt eller kontorbesøk. Kontorbesøk vil bli oppmuntret. Den angiografiske oppfølgingen vil være klinisk drevet.

7.5 Angiografisk oppfølging

Den angiografiske oppfølgingen vil være klinisk drevet. Pasienter som gjennomgår angiooppfølging og IVUS- eller OCT-oppfølging vil imidlertid bli inkludert i undergruppeanalyse og bedømt av interne observatører.

8. BETYDNING AV HENDELSER

For å minimere skjevhet ved vurdering av MACCE-utfall, vil disse hendelsene bli bedømt av en uavhengig Clinical Event Committee. Det skal også opprettes et datasikkerhets- og overvåkingsråd.

9. STATISTISK ANALYSE

9.1 Statistisk oversikt

Dataene vil bli gjennomgått av et datasikkerhets- og overvåkingsråd.

Datasikkerhets- og overvåkingsstyret vil også være ansvarlig for:

• Avgjøre om innsamlet informasjon er tilstrekkelig for å nå målene
• Anbefale modifikasjoner av den statistiske analyseplanen for å adressere ytterligere forskningsspørsmål basert på gjennomgang av dataene

9.2 Analyse Befolkning

Alle pasienter som er vellykket registrert vil bli inkludert i analysen. 9.3 Prøvestørrelsesberegninger og forutsetninger

Siden dette er et observasjonsregister som tar sikte på å kvantifisere effektestimater uten direkte sammenligninger med andre enheter for koronar angioplastikk, stolte vi på konfidensintervallprofilering for prøvestørrelsesbegrunnelse, uten å fortsette med formell kraftanalyse. Hovedanalysen vil være en overordnet og omfattende analyse, og det vil bli planlagt den primære analytiske tilnærmingen til alle pasienter med koronarsykdom og indikasjon på PCI. Følgelig beregnet vi at et målutvalg på 1000 pasienter vil muliggjøre beregning av rimelig nøyaktige 95 % konfidensintervaller. Spesifikt, forutsatt en MACE-rate på 8,0 % etter 1 år (i tråd med RUDI 2-studien og LEADERS FREE , vil konfidensintervaller beregnet med den justerte Wald-metoden være 7,1 % til 9,6 % for en prøve på 1000 pasienter (punktestimat 80/1000 [ 8,0 %]). Gitt at registeret tar sikte på å gjenspeile pasienter og praksis i den virkelige verden, vurderes ingen forutsetninger for å begrense eller begrense pasientregistrering.

9.4 Statistiske analyser Kontinuerlige endepunkter vil bli oppsummert ved å presentere totalt antall pasienter, gjennomsnitt, standardavvik, median, minimum og maksimum. Tabellering av kategoriske parametere vil inkludere tellinger og prosenter. Resultatene vil bli oppsummert som både en diskret og en kontinuerlig variabel ved bruk av metoden beskrevet ovenfor. Overlevelsesanalyse vil bli utført med Kaplan-Meier metoden. Statistisk slutning vil være basert på beregning av 95 % konfidensintervaller ved bruk av den justerte Wald-metoden. Ytterligere analyser vil involvere sentrale undergrupper definert i henhold til baseline, lesjon og prosedyretrekk, med statistisk signifikans satt til 5 % 2-tailed nivå. Spesifikt vil Student t, Fisher eksakte og log-rank tester bli brukt for slike bivariate analyser, mens multivariabel lineær regresjon, logistisk regresjon og Cox proporsjonal hazard analyser vil bli brukt for å justere for konfoundere.

10. DIREKTE TILGANG TIL KILDEDATA/DOKUMENT

Etterforskeren/institusjonen vil tillate direkte tilgang til kildedata/dokumenter for å kunne utføre registerrelatert overvåking, revisjoner, MEC-gjennomgang og regulatoriske inspeksjoner.

Som en del av det informerte samtykket, vil etterforskeren eller den utpekte innhente tillatelse til at registerovervåkere eller regulatoriske myndigheter kan gjennomgå, i fortrolighet, alle registre som identifiserer pasientene i dette registeret.

11. KVALITETSKONTROLL OG KVALITETSSIKRING

11.1 Godkjenning av protokoll og informert samtykke Hovedetterforskeren på hvert nettsted må bekrefte og godta innholdet i protokollen før deltakelse i dette registeret. I tillegg vil hovedetterforskeren innhente skriftlig godkjenning av protokollen, skjemaet for informert samtykke og andre registerrelaterte dokumenter fra MEC. I tillegg vil etterforskeren iverksette nødvendige tiltak for løpende registergodkjenning på stedet deres i henhold til etablerte prosedyrer fra MEC.

Etterforskeren vil informere MEC om fremdriften til dette registeret med jevne mellomrom inntil registeret er fullført som kreves av MEC.

Etterforskeren vil sende inn eventuelle endringer i protokollen samt tilhørende endringer i informert samtykkeskjema og innhente skriftlig MEC-godkjenning før implementering som kreves av MEC.

11.2 Overvåking

Det vil bli etablert en overvåkingsplan. Fjernovervåking av CRO og kildedokumentanalyse for hendelser gjennom hele studieperioden av en uavhengig hendelseskomité, vil bli utført for å sikre samsvar med protokollen og gjeldende regulatoriske krav.

12. DATAHÅNDTERING OG REGISTRERING

I hele registerperioden vil etterforskeren opprettholde fullstendig og nøyaktig dokumentasjon, inkludert men ikke begrenset til følgende: medisinske journaler, registerfremdriftsjournaler, laboratorierapporter, elektroniske saksrapportskjemaer, signerte skjemaer for informert samtykke, enhetsserienumre for overvåking av funksjonsfeil, korrespondanse med MEC og registerovervåker/sponsor, SAE-rapporter og informasjon om pasientseponering eller fullføring av register.

12.1 Kildedokumentasjon

• Sykehistorie/fysisk tilstand til pasienten før involvering i registeret tilstrekkelig til å verifisere protokollregistreringskriterier
• Daterte og signerte notater på registreringsdagen med henvisning til sponsor, protokollnummer, pasientnummer og en erklæring om at informert samtykke ble innhentet
• Daterte og signerte notater fra hvert pasientbesøk
• Rapporterte uønskede hendelser og deres løsning, inkludert støttedokumenter som utskrivningssammendrag, kateteriseringslaboratorierapporter, EKG-er og laboratorieresultater, inkludert dokumentasjon av stedets bevissthet om SAE-er og vurdering av etterforsker-enhetsforhold av AE.
• Merknader angående Dual Anti-platelet Therapy medisiner tatt under registret
• (inkludert start- og stoppdatoer)
• Pasientens tilstand ved fullføring av eller uttak fra registeret
• Eventuelle andre data som kreves for å underbygge data som er lagt inn i CRF

12.2 Utfylling av elektronisk saksrapportskjema

Primær datainnsamling basert på kildedokumenterte sykehus- og/eller klinikkkartgjennomganger vil bli utført tydelig og nøyaktig av personell på stedet som er opplært i protokollen og eCRF-fullføring. eCRF-data vil bli samlet inn for alle pasienter som er registrert.

13. ETISK HENSYN

13.1 Medisinsk etikkkomité vurderer medisinsk etisk komité (MEC)-godkjenning for protokollen og skjema for informert samtykke/annen skriftlig informasjon gitt til pasienten vil bli innhentet av hovedetterforskeren på hvert undersøkelsessted før deltakelse i dette registeret. Ingen endringer vil bli gjort i protokollen eller skjemaet for informert samtykke eller annen skriftlig informasjon gitt til pasienten uten passende godkjenninger fra MEC.

Inntil registret er fullført, vil etterforskeren informere sin MEC om fremdriften til dette registret, i henhold til MEC-kravene.

Videre vil eventuelle endringer i protokollen samt tilhørende endringer i informerte samtykkeskjemaer sendes til MEC og skriftlig godkjenning innhentet før implementering, i henhold til hver institusjons MEC-krav.

APPENDIKS I: FORKORTELSER OG Akronymer

%DS: prosent diameter stenose AE: uønsket hendelse CABG: koronararterie bypass graft CE: Conformité Européene (EU) DAPT: Dual Anti Platelet Therapy DES: medikamenteluerende stent eCRF: elektronisk saksrapportskjema GCP: Good Clinical Practice IFU: Instruksjoner for bruk MACCE: alvorlig uønsket hjerte- og cerebrovaskulær hendelse MEC: medisinsk etisk komité MI: hjerteinfarkt PCI: perkutan koronar intervensjon SAE: alvorlig bivirkning TLR: revaskularisering av mållesjon TVR: revaskularisering av målkar