Stent Biofreedom em todos os cantos da população

1. INTRODUÇÃO

   O RUDI FREE REGISTRY sobre o DES livre de polímeros (BIOFREEDOM) para doença arterial coronariana é um registro multicêntrico, prospectivo, iniciado pelo investigador de pacientes com indicação para intervenção coronária percutânea. Este registro incluirá 1.000 pacientes em aproximadamente 10 locais em todo o território italiano onde o BIOFREEDOM tem aprovação regulatória e está disponível comercialmente.

2. INFORMAÇÕES BÁSICAS

2.1 Evolução do dispositivo coronário

Em 1977, Andreas Grüntzig realizou a primeira angioplastia coronária com balão, um tratamento revolucionário que levou ao nascimento de uma nova especialidade, a "cardiologia intervencionista". Desde esse procedimento pioneiro, extensos desenvolvimentos e avanços culminaram na intervenção coronária percutânea (ICP) sendo um dos procedimentos médicos invasivos mais realizados na prática clínica atual. O stent coronário tornou-se amplamente implementado após a publicação do estudo histórico BENESTENT e do STRESS, ambos com evidências indicando que o stent é seguro na ausência de terapia anticoagulante com o uso de terapia antiplaquetária dupla (DAPT) e/ou implantação adequada de stent para evitar o fenômeno da trombose de stent. Em 1999, implante de stent coronário foi realizado em 84,2% dos procedimentos de ICP; no entanto, apesar de suas vantagens óbvias, havia problemas e preocupações associados. Mais notavelmente e além do risco de trombose, surgiu um problema iatrogênico na forma de hiperplasia neointimal intra-stent . A redução dramática nas taxas de reestenose, observada com o uso desses SF em comparação com o BMS, tem sido a principal força motriz por trás do crescimento exponencial da ICP como tratamento para pacientes com doença arterial coronariana (DAC). Mesmo os stents metálicos permanentes com eluição de drogas, no entanto, têm algumas limitações de curto e longo prazo: uma duração ainda incerta da terapia antiplaquetária dupla que está fortemente ligada ao risco de trombose de stent que, embora infrequente, é um evento ameaçador com mau prognóstico. Polímeros duráveis ​​em SF de primeira geração, desencadeando reações de hipersensibilidade e inflamação crônica nas camadas dos vasos, podem sim promover trombose de stent. Portanto, para superar esses efeitos indesejáveis ​​tardios, reduzindo a toxicidade da parede arterial, novas plataformas de DES com polímeros duráveis ​​mais biocompatíveis, polímeros biodegradáveis ​​ou livres de polímeros foram desenvolvidas.

2.2 Tecnologia BIOFREEDOM

O BioFreedom revestido com Biolimus A9 é um stent revestido com medicamento (DCS) que consiste em uma plataforma de stent de aço inoxidável com uma superfície abluminal texturizada na qual BA9 em solvente é aplicado. O stent revestido com fármaco é cravado em um sistema de entrega que inclui um balão semicomplacente de alta pressão incorporado na ponta distal de um sistema de cateter de entrega de troca rápida. O sistema de entrega possui dois marcadores radiopacos dentro do balão, que marcam fluoroscopicamente as extremidades do stent para facilitar a colocação adequada do stent. Para este teste, o BioFreedom DCS estará disponível em 6 diâmetros nominais de stent (2,25-4,0 mm), sete comprimentos (8-28 mm) e uma dose de Biolimus A9 de 15,6 μg/mm de comprimento do stent. Após a implantação, o stent libera o agente antiproliferativo diretamente na parede do vaso, sem o uso de qualquer polímero no revestimento, eliminando assim as respostas teciduais associadas ao polímero. O BA9 é extremamente lipofílico e, uma vez absorvido pela parede do vaso, um processo que está 98% completo em 4 semanas em um modelo animal, o stent se torna um BMS. Em um modelo suíno aos 28 e 180 dias, os stents BioFreedom foram associados a uma pontuação de inflamação que foi significativamente menor do que os stents revestidos com polímero Cypher sirolimus, e semelhante ao observado com BMS. Portanto, é razoável supor que este DCS possa ter uma vantagem de segurança, com menor dependência de DAPT prolongado do que um DES associado a polímero. A eficácia antiproliferativa do dispositivo foi avaliada no ensaio BioFreedom first-in-man. Duas doses diferentes de BA9 no stent BioFreedom foram comparadas ao stent Taxus Liberté em 182 pacientes de baixo risco, 92% dos quais foram submetidos à angiografia de controle em 4 ou 12 meses. DAPT foi recomendado por pelo menos 6 meses para todos os pacientes. O endpoint primário foi uma comparação de não inferioridade entre a dose padrão de BioFreedom e Taxus da perda tardia média do lúmen intra-stent em 12 meses (P = 0,001). Além disso, a mediana da perda tardia intra-stent foi comparada entre os três grupos do estudo, resultando em valores de 0,17 mm para a dose padrão (15,6 μg/mm), 0,22 mm para a dose baixa (7,8 μg/mm) e 0,35 mm para o stent Taxus (dose padrão vs Taxus: superioridade P = 0,11). Aos 2 anos, a revascularização da lesão-alvo (TLR) orientada clinicamente foi de 3,4% para a dose padrão BioFreedom, 9,9% para a dose baixa e 5,0% para o Taxus (ns). Não houve ST em nenhum paciente até 2 anos. Com base nesses resultados, o dispositivo de dose padrão foi selecionado para posterior avaliação clínica. Recentemente, foi publicada a justificativa e o projeto do estudo LEADERS FREE: uma comparação randomizada e duplo-cega do stent revestido com medicamento BioFreedom versus o stent de metal puro Gazelle em pacientes com alto risco de sangramento usando um curso curto (1 mês) de antiplaquetário duplo terapia. Um total de 2.456 pacientes considerados de alto risco de sangramento serão randomizados de forma duplo-cega para o stent revestido com medicamento BioFreedom ou para um braço de controle (stent de metal puro Gazelle). Ambos os grupos serão tratados com DAPT durante apenas 1 mês, seguido de aspirina a longo prazo isoladamente. No seguimento de 1 ano, o desfecho primário de segurança (uma combinação de morte cardíaca, infarto do miocárdio e trombose de stent) será avaliado por uma análise de não inferioridade, e o desfecho primário de eficácia (revascularização da lesão alvo dirigida clinicamente) por uma superioridade análise. Este estudo deve ajudar a caracterizar melhor um subconjunto negligenciado de pacientes com ICP e quantificar seus riscos trombóticos e de sangramento.

2.2 DISPOSITIVO DE ESTUDO

O dispositivo a ser usado neste registro é o sistema de stent BioFreedom (DCS) revestido com Biolimus A9 fabricado pela Biosensors. O stent Biofreedom refere-se a um sistema que consiste no stent revestido com medicamento que é cravado em um sistema de entrega (consulte as IFU para obter detalhes sobre indicações de uso, contraindicações, preparação do sistema, precauções e advertências).

3 OBJETIVO DO REGISTRO

O objetivo do presente registro é investigar o procedimento, bem como os resultados clínicos de longo prazo em termos de segurança e eficácia da tecnologia de DES livre de polímeros em todos os pacientes com indicação de intervenção coronária percutânea.

4 FLUXO DE REGISTRO E AGENDAMENTO DE ACOMPANHAMENTO CLÍNICO

O RUDI FREE REGISTRY é um registro prospectivo multicêntrico nacional que avalia a segurança e a eficácia em termos de resultados de procedimentos e clínicos do stent BIOFREEDOM em uso diário em todos os pacientes com indicação para ICP. Todos os subconjuntos de lesões estão incluídos. A cessação da DAPT ficará a critério do operador de acordo com as diferentes características clínicas dos pacientes (alto risco de sangramento, população estável e SCA).

4.1 Quantidade de Pacientes a serem Cadastrados e Acompanhamento de Pacientes

O RUDI FREE REGISTRY registrará aproximadamente 1000 pts em cerca de 10 locais em todo o território italiano onde o stent Biofreedom tem aprovação regulatória e está disponível comercialmente.

Os pacientes terão acompanhamento clínico por contato telefônico ou visitas ambulatoriais.

4.2 Medidas tomadas para evitar e minimizar o viés

A fim de minimizar o viés na avaliação dos resultados do MACCE, esses eventos serão julgados por um comitê independente.

4.3 Plano de acompanhamento clínico: 30 dias, 3, 6 meses, 1 ano e depois anualmente até 5 anos após o procedimento índice.

O acompanhamento angiográfico será realizado por isquemia 5. RESULTADOS/RESULTADOS

Os resultados são especificados abaixo:

5.1 Desfechos primários de segurança: a incidência hierárquica cumulativa de eventos cardíacos adversos maiores (ECCM) definida como: morte cardíaca, infarto do miocárdio (IM) não fatal, acidente vascular cerebral e trombose de stent definida por ARC em qualquer momento e sangramento definido de acordo com a classificação BARC .

5.2 Desfechos primários de eficácia: revascularização da lesão-alvo (TLR) orientada clinicamente.

5.3 Parâmetros de eficácia: TLR e TVR até 5 anos de seguimento. 5.4 Parâmetros de segurança "orientados para o paciente": mortalidade por todas as causas, qualquer infarto do miocárdio, trombose de stent com base na classificação ARC, até 5 anos de acompanhamento. Os dados sobre o uso de terapia antiplaquetária dupla também serão coletados e analisados ​​de acordo com a diferença em termos de duração (a critério do operador) e cessação de acordo com a nova classificação do estudo PARIS

6. PACIENTES

6.1 População de pacientes

Os pacientes inscritos neste registro serão pacientes do sexo masculino e feminino derivados da população geral de cardiologia intervencionista que satisfaçam os critérios de inclusão e exclusão. O REGISTRO GRATUITO RUDI incluirá 1.000 pacientes em aproximadamente 10 locais em todo o território nacional (ver seção 4.1).

6.2 Triagem de Pacientes e Consentimento Informado

6.2.1 Triagem de pacientes Todos os pacientes admitidos para ICP com stent Biofreedom devem ser avaliados para participação no registro.

6.2.2 Consentimento Informado

O investigador ou pessoa designada, que recebeu treinamento sobre o protocolo, explicará a natureza e o escopo do registro e informará o paciente sobre os riscos e benefícios potenciais da participação e documentará o consentimento para o tratamento com um stent Biofreedom de acordo com a prática hospitalar padrão. Para este registro, o paciente deve consentir na coleta de dados e nas visitas de acompanhamento. Todos os pacientes (ou representantes de pacientes legalmente autorizados, se aplicável) devem assinar, data e hora do consentimento informado aprovado pelo Comitê de Ética Médica (MEC) antes da coleta de dados para este registro. Obtenção do consentimento, fornecimento de cópia ao paciente, juntamente com a data e hora, devem ser documentados no prontuário do paciente. O formulário de consentimento informado deve ser assinado pelo investigador. Além disso, o consentimento informado assinado deve ser mantido no prontuário do paciente.

6.3 Critérios de Elegibilidade

6.3.1 Critérios Gerais de Elegibilidade

Os pacientes inscritos neste registro serão pacientes do sexo masculino e feminino derivados da população geral de cardiologia intervencionista que estão programados para implantação de PCI e BIOFREEDOM. Todos os pacientes admitidos para ICP devem ser avaliados para participação no registro. A escolha deste stent ficará a critério dos operadores considerando a anatomia coronária, características das lesões, características dos pacientes. Os pacientes devem atender aos critérios de inclusão para serem considerados para o registro. Caso algum dos critérios de exclusão seja atendido, o paciente será excluído da avaliação clínica e não poderá ser cadastrado.

Com base nas características dos pacientes, a recomendação de DAPT será deixada a critério do operador de acordo com as diretrizes de ICP e as características clínicas basais do paciente em termos de recurso de alto risco de sangramento, pacientes estáveis ​​e SCA Os dados sobre o uso de terapia antiplaquetária dupla também serão coletados e analisados ​​com foco particular em diferentes cessações DAPT (descontinuação, interrupção e interrupção), conforme definido no registro PARIS.

6.4 Descontinuação do paciente

Uma vez cadastrado, cada paciente permanecerá no cadastro até o término do período de acompanhamento necessário; no entanto, a participação de um paciente é voluntária e o paciente tem o direito de desistir a qualquer momento sem penalidade ou perda de benefício. Razões concebíveis para a descontinuação podem incluir, mas não se limitar ao seguinte:

• Retirada voluntária do paciente
• Retirada do paciente pelo médico conforme indicação clínica
• Paciente perdido para acompanhamento: Se o paciente perder dois pontos consecutivos de acompanhamento agendado e as tentativas de contato com o paciente não forem bem-sucedidas, o paciente será considerado perdido no acompanhamento.

Nenhum dado adicional é necessário e será registrado dos pacientes uma vez retirados do registro. Os pacientes não serão substituídos.

6.5 Conclusão do Registro

Um formulário de preenchimento de registro eCRF deve ser preenchido quando:

• o paciente é considerado perda de acompanhamento de acordo com a definição acima ou
• o paciente se retira do registro ou
• o investigador retira o paciente do registro ou

• o acompanhamento do paciente é encerrado após a conclusão do acompanhamento do registro (consulte a Seção 4.3 para obter detalhes)

  7. TRATAMENTO E AGENDAMENTO DE EVENTOS

A estratégia de tratamento será determinada pelo investigador. É necessário que cada investigador de inscrição revise o IFU mais recente do Biofreedom e avalie as seções de contra-indicações, advertências e precauções com relação aos riscos e benefícios para o tratamento de pacientes em potencial.

7.1 Linha de base

A preparação do paciente estará de acordo com a política hospitalar padrão para o atendimento de pacientes de cardiologia intervencionista.

Os dados da linha de base serão coletados de acordo com eCRF. A pontuação Syntax será calculada em todos os pacientes.

7.2 Procedimento

Durante o procedimento, os pacientes receberão anticoagulação apropriada e outras terapias de acordo com a prática hospitalar padrão.

A análise QCA é recomendada antes da implantação do stent BIOFREEDOM, para dimensionamento correto. Técnicas IVUS, VH-IVUS e OCT são encorajadas. Essas ferramentas de imagem serão objeto de análise de subgrupo.

7.3 Pós-procedimento (no hospital)

Os dados pós-procedimento serão coletados conforme eCRF

7.3.1 Medicamentos antiplaquetários de acompanhamento

Conforme informado anteriormente, recomenda-se a duração mínima de 6 meses de DAPT, com variações deixadas a critério do operador, de acordo com as características clínicas expressas anteriormente do paciente. O tipo específico de DAPT será registrado de acordo com eCRF, considerando a nova classificação PARIS de cessação de DAPT

7.4 Acompanhamento Clínico

• O acompanhamento clínico será realizado em 30 dias, 3, 6 meses, 1 ano e depois anualmente até 5 anos após o procedimento índice: a visita ao consultório é incentivada após o procedimento índice por contato telefônico ou visitas ao consultório. A visita ao escritório será incentivada. O acompanhamento angiográfico será orientado clinicamente.

7.5 Acompanhamento angiográfico

O acompanhamento angiográfico será orientado clinicamente. No entanto, pacientes submetidos a acompanhamento de angio e acompanhamento de IVUS ou OCT serão incluídos na análise de subgrupo e julgados por observadores internos.

8. ADJUDICAÇÃO DE EVENTOS

A fim de minimizar o viés na avaliação dos resultados de MACCE, esses eventos serão julgados por um Comitê de Eventos Clínicos independente. Um Conselho de Segurança e Monitoramento de Dados também será estabelecido.

9. ANÁLISE ESTATÍSTICA

9.1 Visão geral estatística

Os dados serão analisados ​​por um Conselho de Segurança e Monitoramento de Dados.

O Conselho de Segurança e Monitoramento de Dados também será responsável por:

• Determinar se as informações coletadas são suficientes para atender aos objetivos
• Recomendar modificações no plano de análise estatística para abordar questões de pesquisa adicionais com base na revisão dos dados

9.2 População de Análise

Todos os pacientes cadastrados com sucesso serão incluídos na análise. 9.3 Cálculos de tamanho de amostra e suposições

Sendo este um registro observacional com o objetivo de quantificar estimativas de efeito sem comparações diretas com outros dispositivos para angioplastia coronariana, contamos com perfis de intervalo de confiança para justificar o tamanho da amostra, sem proceder à análise formal de poder. A análise principal será uma análise global e abrangente e será planejada a abordagem analítica primária de todos os pacientes com doença arterial coronariana e indicação para ICP. Assim, calculamos que uma amostra-alvo de 1.000 pacientes permitirá o cálculo de intervalos de confiança de 95% razoavelmente precisos. Especificamente, assumindo uma taxa de MACE de 8,0% em 1 ano (de acordo com o estudo RUDI 2 e LEADERS FREE, os intervalos de confiança calculados com o método Wald ajustado seriam de 7,1% a 9,6% para uma amostra de 1.000 pacientes (estimativa pontual 80/1.000 [ 8,0%]). Dado que o registro visa refletir pacientes e práticas do mundo real, nenhuma previsão para limitar ou restringir o recrutamento de pacientes é considerada.

9.4 Análises estatísticas Os endpoints contínuos serão resumidos apresentando o número total de pacientes, média, desvio padrão, mediana, mínimo e máximo. A tabulação de parâmetros categóricos incluirá contagens e porcentagens. Os resultados serão resumidos como variáveis ​​discretas e contínuas usando o método descrito acima. A análise de sobrevida será realizada pelo método de Kaplan-Meier. A inferência estatística será baseada no cálculo de intervalos de confiança de 95% usando o método de Wald ajustado. Análises adicionais envolverão subgrupos-chave definidos de acordo com a linha de base, lesão e características do procedimento, com significância estatística definida no nível 2-tailed de 5%. Especificamente, os testes t de Student, exato de Fisher e log-rank serão usados ​​para essas análises bivariadas, enquanto a regressão linear multivariável, a regressão logística e as análises de risco proporcional de Cox serão usadas para ajustar os fatores de confusão.

10. ACESSO DIRETO À FONTE DE DADOS/DOCUMENTOS

O investigador/instituição permitirá o acesso direto aos dados/documentos de origem para que sejam realizados monitoramentos relacionados ao registro, auditorias, revisão do MEC e inspeções regulatórias.

Como parte do consentimento informado, o investigador ou pessoa designada obterá permissão para que os monitores do registro ou autoridades reguladoras revisem, em sigilo, quaisquer registros que identifiquem os pacientes neste registro.

11. CONTROLE DE QUALIDADE E GARANTIA DE QUALIDADE

11.1 Protocolo e Aprovação do Consentimento Informado O Pesquisador Principal em cada centro deve confirmar e concordar com o conteúdo do protocolo antes da participação neste registro. Além disso, o Pesquisador Principal obterá aprovação por escrito do protocolo, formulário de consentimento informado e outros documentos relacionados ao registro do MEC. Além disso, o investigador tomará as medidas necessárias para a aprovação do registro em andamento em seu local de acordo com os procedimentos estabelecidos pelo MEC.

O investigador informará o MEC sobre o andamento desse registro regularmente até a conclusão do registro, conforme exigido pelo MEC.

O investigador enviará quaisquer alterações ao protocolo, bem como alterações associadas ao formulário de consentimento informado e obterá a aprovação por escrito do MEC antes da implementação, conforme exigido pelo MEC.

11.2 Monitoramento

Será estabelecido um plano de monitoramento. O monitoramento remoto pelo CRO e a análise de documentos de origem para eventos durante o período do estudo por um Comitê de Evento independente serão conduzidos para garantir a conformidade com o protocolo e os requisitos regulatórios aplicáveis.

12. TRATAMENTO DE DADOS E MANUTENÇÃO DE REGISTROS

Durante a duração do registro, o investigador manterá a documentação completa e precisa, incluindo, mas não se limitando ao seguinte: registros médicos, registros de progresso do registro, relatórios laboratoriais, formulários eletrônicos de relatório de caso, formulários de consentimento informado assinados, números de série do dispositivo para monitoramento de mau funcionamento, correspondência com o MEC e o monitor/patrocinador do registro, relatórios SAE e informações sobre a descontinuação do paciente ou conclusão do registro.

12.1 Documentação de Origem

• Histórico médico/condição física do paciente antes do envolvimento no registro suficiente para verificar os critérios de entrada do protocolo
• Notas datadas e assinadas no dia da entrada no registro com referência ao patrocinador, número do protocolo, número de identificação do paciente e uma declaração de que o consentimento informado foi obtido
• Notas datadas e assinadas de cada visita do paciente
• Eventos adversos relatados e sua resolução, incluindo documentos de suporte, como resumos de alta, relatórios de laboratório de cateterismo, ECGs e resultados de laboratório, incluindo documentação de conscientização do local sobre SAEs e avaliação da relação do dispositivo do investigador com EAs.
• Notas sobre os medicamentos da Terapia Antiplaquetária Dupla tomados durante o registro
• (incluindo datas de início e fim)
• Condição do paciente após a conclusão ou retirada do registro
• Quaisquer outros dados necessários para comprovar os dados inseridos no CRF

12.2 Preenchimento do Formulário de Relato de Caso Eletrônico

A coleta de dados primários com base em análises de prontuários hospitalares e/ou clínicos documentados na fonte será realizada de forma clara e precisa pelo pessoal do local treinado no protocolo e preenchimento do eCRF. Os dados da eCRF serão coletados para todos os pacientes cadastrados.

13. CONSIDERAÇÃO ÉTICA

13.1 Revisão do Comitê de Ética Médica A aprovação do Comitê de Ética Médica (MEC) para o protocolo e formulário de consentimento informado/outras informações escritas fornecidas ao paciente será obtida pelo Investigador Principal em cada centro de investigação antes da participação neste registro. Nenhuma alteração será feita no protocolo ou no formulário de consentimento informado ou em outras informações por escrito fornecidas ao paciente sem as aprovações apropriadas do MEC.

Até que o registro seja concluído, o Investigador informará seu MEC sobre o andamento desse registro, de acordo com as exigências do MEC.

Além disso, quaisquer alterações no protocolo, bem como alterações no formulário de consentimento informado associadas, serão submetidas ao MEC e a aprovação por escrito obtida antes da implementação, de acordo com os requisitos do MEC de cada instituição.

ANEXO I: ABREVIATURAS E SIGLAS

%DS: estenose de diâmetro percentual AE: evento adverso CABG: enxerto de revascularização do miocárdio CE: Conformité Européene (EU) DAPT: terapia antiplaquetária dupla DES: stent com eluição de drogas eCRF: formulário eletrônico de relato de caso GCP: boas práticas clínicas IFU: instruções de uso MACCE: evento cardíaco e cerebrovascular adverso maior MEC: comitê de ética médica IM: infarto do miocárdio ICP: intervenção coronária percutânea SAE: evento adverso grave TLR: revascularização da lesão alvo TVR: revascularização do vaso alvo