Stent för biofrihet i all kommande befolkning

1. INTRODUKTION

   RUDI FREE REGISTRY på den polymerfria DES (BIOFREEDOM) för kranskärlssjukdom är ett utredarinitierat, prospektivt multicenterregister över alla patienter med indikation på perkutan kranskärlsintervention. Detta register kommer att registrera 1000 patienter på cirka 10 platser över hela det italienska territoriet där BIOFREEDOM har myndighetsgodkännande och är kommersiellt tillgänglig.

2. BAKGRUNDSINFORMATION

2.1 Utveckling av kranskärlsanordningar

1977 utförde Andreas Grüntzig den första ballongkransangioplastiken, en revolutionerande behandling som ledde till födelsen av en ny specialitet, "interventionell kardiologi". Sedan det banbrytande förfarandet har omfattande utvecklingar och framsteg kulminerat i att perkutan kranskärlsintervention (PCI) är en av de mest frekvent utförda invasiva medicinska ingreppen i klinisk praxis idag. Kranskärlsstenting blev allmänt implementerat efter publiceringen av den landmärke BENESTENT-studien och STRESS, båda med bevis som tyder på att stentningen är säker i frånvaro av antikoaguleringsterapi med användning av dubbel antitrombocythrapi (DAPT) och/eller adekvat stentplacering för att undvika stenttrombosfenomenet. År 1999 utfördes koronarstenting i 84,2 % av PCI-procedurerna; men trots deras uppenbara fördelar fanns det associerade problem och bekymmer. Mest anmärkningsvärt och förutom risken för trombos uppstod ett iatrogent problem i form av neointimal hyperplasi in-stent. Den dramatiska minskningen av restenosfrekvenser, som ses med användningen av dessa DES jämfört med BMS, har varit den huvudsakliga drivkraften bakom den exponentiella tillväxten av PCI som behandling för patienter med kranskärlssjukdom (CAD). Även läkemedelsavgivande permanenta metallstentar har dock några korta och långvariga begränsningar: en fortfarande oklar varaktighet av dubbel trombocythämmande terapi som är starkt kopplad till risken för stenttrombos som, även om den är sällsynt, är en olycksbådande händelse med dålig prognos. Hållbara polymerer i första generationens DES, som utlöser överkänslighetsreaktioner och kronisk inflammation i kärlskikten, kan verkligen främja stenttrombos. Därför, för att övervinna dessa sena oönskade effekter genom att minska artärväggstoxiciteten, har nya DES-plattformar med mer biokompatibla hållbara polymerer, biologiskt nedbrytbara polymerer eller polymerfria utvecklats.

2.2 BIOFREEDOM-teknik

Biolimus A9-belagda BioFreedom är en läkemedelsbelagd stent (DCS) som består av en stentplattform av rostfritt stål med en strukturerad abluminal yta på vilken BA9 i lösningsmedel appliceras. Den läkemedelsbelagda stenten krymps på ett tillförselsystem som inkluderar en högtrycks, semi-kompatibel ballong inkorporerad på den distala spetsen av ett katetersystem för snabb utbyte. Tillförselsystemet har två röntgentäta markörer inuti ballongen, som fluoroskopiskt markerar stentens ändar för att underlätta korrekt placering av stenten. För denna prövning kommer BioFreedom DCS att finnas tillgänglig i 6 nominella stentdiametrar (2,25-4,0) mm), sju längder (8-28 mm), och en dos av Biolimus A9 på 15,6 μg/mm stentlängd. Efter implantation släpper stenten sålunda det antiproliferativa medlet direkt in i kärlväggen, utan användning av någon polymer i beläggningen, och eliminerar därigenom polymerassocierade vävnadssvar. BA9 är extremt lipofilt, och när det väl har tagits upp av kärlväggen, en process som är 98 % klar efter 4 veckor i en djurmodell, blir stenten en BMS. I en grismodell vid 28 och 180 dagar var BioFreedom-stentar associerade med en inflammationspoäng som var signifikant lägre än Cypher sirolimus-eluerande polymerbelagda stentar, och liknande den som observerades med BMS. Det är därför rimligt att anta att denna DCS kan ha en säkerhetsfördel, med ett mindre beroende av långvarig DAPT än en polymerassocierad DES. Den anti-proliferativa effekten av enheten utvärderades i BioFreedom först-i-man-studie. Två olika BA9-doser på BioFreedom-stenten jämfördes med Taxus Liberté-stenten hos 182 lågriskpatienter, av vilka 92 % genomgick kontrollangiografi efter 4 eller 12 månader. DAPT rekommenderades i minst 6 månader för alla patienter. Det primära effektmåttet var en non-inferioritetsjämförelse mellan BioFreedom standarddos och Taxus av genomsnittlig förlust av sent lumen i stent vid 12 månader (P = 0,001). Dessutom jämfördes median för sent förlust i stent mellan de tre grupperna i studien, vilket resulterade i värden på 0,17 mm för standarddosen (15,6 μg/mm), 0,22 mm för den låga dosen (7,8 μg/mm) och 0,35 mm för Taxus-stenten (standarddos vs Taxus: överlägsenhet P = 0,11). Efter 2 år var kliniskt driven mållesionsrevaskularisering (TLR) 3,4 % för standarddosen BioFreedom, 9,9 % för den låga dosen och 5,0 % för Taxus (ns). Det fanns ingen ST hos någon patient upp till 2 år. Baserat på dessa resultat valdes standarddosanordningen ut för ytterligare klinisk utvärdering. Nyligen har motiveringen och utformningen av LEADERS FREE-studien publicerats: En randomiserad dubbelblind jämförelse av BioFreedom-läkemedelsbelagda stent vs Gazelle-barmetallstent hos patienter med hög blödningsrisk med en kort (1 månad) kur med dubbla blodplättar terapi. Totalt 2456 patienter som anses ha hög blödningsrisk kommer att randomiseras på ett dubbelblindt sätt till den läkemedelsbelagda BioFreedom-stenten eller till en kontrollarm (Gazelle-barmetallstent). Båda grupperna kommer att behandlas med DAPT endast under 1 månad, följt av enbart långtidsaspirin. Vid 1-års uppföljning kommer det primära säkerhetsändmåttet (en sammansättning av hjärtdöd, hjärtinfarkt och stenttrombos) att bedömas genom en icke-inferioritetsanalys, och det primära effektmåttet (kliniskt driven revaskularisering av målskadan) med en överlägsenhet analys. Denna studie bör hjälpa till att bättre karakterisera en försummad undergrupp av PCI-patienter och kvantifiera både deras trombotiska risker och blödningsrisker.

2.2 STUDIENHET

Enheten som ska användas i detta register är Biolimus A9-belagda BioFreedom-stentsystemet (DCS) tillverkat av Biosensors. Biofreedom-stenten avser ett system som består av den läkemedelsbelagda stenten som krymps på ett leveranssystem (se bruksanvisningen för detaljer om indikationer för användning, kontraindikationer, systemförberedelser, försiktighetsåtgärder och varningar).

3 REGISTRETS MÅL

Syftet med föreliggande register är att undersöka de procedurmässiga såväl som de långsiktiga kliniska resultaten vad gäller säkerhet och effekt av den polymerfria DES-teknologin hos alla tillträdande patienter med indikation för perkutan kranskärlsintervention.

4 REGISTERFLÖDE OCH KLINISK UPPFÖLJNINGSSCHEMA

RUDI FREE REGISTRY är ett prospektivt multicenter nationellt register som utvärderar säkerheten och effektiviteten i fråga om procedurmässiga och kliniska utfall av BIOFREEDOM-stenten i dagligt bruk hos alla patienter med indikation på PCI. Alla lesionsundergrupper ingår. Avbrytande av DAPT kommer att överlåtas till operatörens gottfinnande beroende på de olika kliniska egenskaperna hos patienterna (hög blödningsrisk, stabil och ACS-population).

4.1 Antal patienter som ska registreras och patientuppföljning

RUDI FREE REGISTRY kommer att registrera cirka 1000 poäng på cirka 10 platser över hela det italienska territoriet där Biofreedom-stenten har myndighetsgodkännande och är kommersiellt tillgänglig.

Patienterna kommer att ha klinisk uppföljning genom telefonkontakt eller kontorsbesök.

4.2 Vidtagna åtgärder för att undvika och minimera partiskhet

För att minimera partiskhet vid bedömning av MACCE-resultat kommer dessa händelser att bedömas av en oberoende kommitté.

4.3 Klinisk uppföljningsplan: 30 dagar, 3, 6 månader, 1 år och sedan årligen upp till 5 år efter indexproceduren.

Angiografisk uppföljning kommer att utföras ischemidriven 5. RESULTAT/ENDPOINTS

Resultaten är enligt nedan:

5.1 Primära säkerhetsmått: den kumulativa hierarkiska incidensen av allvarliga biverkningar i hjärtat (MACCE) definierad som: hjärtdöd, icke-fatal hjärtinfarkt (MI), stroke och ARC-definierad stenttrombos vid vilken tidpunkt som helst och blödning definierad enligt BARC-klassificeringen .

5.2 Primära effektmått: kliniskt driven mållesionsrevaskularisering (TLR).

5.3 Effektparametrar: TLR och TVR upp till 5 års uppföljning. 5.4 Säkerhetsparametrar "patientorienterade": alla orsakar dödlighet, eventuell hjärtinfarkt, stenttrombos baserad på ARC-klassificeringen, upp till 5-års uppföljning. Data om användning av dubbel trombocytbehandling kommer också att samlas in och analyseras med skillnaden i termer av varaktighet (enligt operatörens bedömning) och upphörande enligt den nya klassificeringen av PARIS-studien

6. PATIENTER

6.1 Patientpopulation

Patienter som registreras i detta register kommer att vara manliga och kvinnliga patienter som kommer från den allmänna interventionskardiologiska populationen som uppfyller inklusions- och exkluderingskriterierna. RUDI FREE REGISTRY kommer att registrera 1000 patienter på cirka 10 platser över hela det nationella territoriet (se avsnitt 4.1).

6.2 Patientscreening och informerat samtycke

6.2.1 Patientscreening Alla patienter som tas in för PCI med Biofreedom-stent bör utvärderas för deltagande i registret.

6.2.2 Informerat samtycke

Utredaren eller utsedd person, som har utbildats i protokollet, kommer att förklara registrets karaktär och omfattning och informera patienten om de potentiella riskerna och fördelarna med deltagande, och dokumentera samtycke till behandling med en Biofreedom-stent i enlighet med sjukhuspraxis. För detta register måste patienten samtycka till datainsamling och uppföljningsbesök. Alla patienter (eller lagligt auktoriserade patientrepresentanter om tillämpligt) måste underteckna, datum och tid som Medical Ethics Committee (MEC) godkänt informerat samtycke innan datainsamling för detta register. Inhämtning av samtycke, tillhandahållande av en kopia till patienten, tillsammans med datum och tid ska dokumenteras i patientens journal. Blanketten för informerat samtycke måste undertecknas av utredaren. Dessutom ska det undertecknade informerade samtycket förvaras i patientens journal.

6.3 Behörighetskriterier

6.3.1 Allmänna behörighetskriterier

Patienter som registreras i detta register kommer att vara manliga och kvinnliga patienter som kommer från den allmänna interventionella kardiologipopulationen som är schemalagda för PCI- och BIOFREEDOM-implantation. Alla patienter som tas in för PCI bör utvärderas för deltagande i registret. Valet av denna stent kommer att överlåtas till operatörens gottfinnande med hänsyn till kranskärlens anatomi, lesionsegenskaper, patientegenskaper. Patienter måste uppfylla inklusionskriterierna för att övervägas för registret. Om något av uteslutningskriterierna är uppfyllt kommer patienten att uteslutas från den kliniska utvärderingen och kan inte registreras.

På basis av patientens egenskaper kommer DAPT-rekommendationen att överlåtas till operatörens gottfinnande enligt PCI-riktlinjerna och basala kliniska patientegenskaper när det gäller hög blödningsrisk, stabila patienter och ACS-patienter. Data om användning av dubbel trombocythämmande terapi kommer också att samlas in och analyseras med en särskilt fokus på olika DAPT-upphörande (avbrott, avbrott och avbrott) enligt definitionen i PARIS-registret.

6.4 Patientavbrott

Efter registrering ska varje patient finnas kvar i registret tills den erforderliga uppföljningsperioden är slut. dock är en patients deltagande frivilligt och patienten har rätt att när som helst dra sig ur utan påföljd eller förlust av förmån. Tänkbara skäl för att avbryta behandlingen kan inkludera men inte begränsas till följande:

• Patient frivilligt tillbakadragande
• Patientutsättning av läkare som kliniskt indicerat
• Patient förlorad till uppföljning: Om patienten missar två på varandra följande schemalagda uppföljningstider och försök att kontakta patienten misslyckas, anses patienten vara förlorad för uppföljning.

Inga ytterligare uppgifter behövs och kommer att registreras från patienter när de tagits bort från registret. Patienter kommer inte att ersättas.

6.5 Registerkomplettering

Ett ifyllningsformulär för eCRF-register måste fyllas i när:

• patienten anses vara förlorad till uppföljning enligt ovanstående definition eller
• patienten avträder från registret eller
• utredaren drar ut patienten från registret eller

• patientens uppföljning avslutas när registeruppföljningen är klar (se avsnitt 4.3 för detaljer)

  7. BEHANDLING OCH SCHEMA FÖR HÄNDELSER

Behandlingsstrategin kommer att bestämmas av utredaren. Det krävs att varje inskrivande utredare granskar den senaste bruksanvisningen för Biofreedom och bedömer kontraindikationer, varningar och försiktighetsåtgärder med avseende på riskerna och fördelarna med att behandla potentiella patienter.

7.1 Baslinje

Patientförberedelser kommer att ske i enlighet med sjukhusets standardpolicy för vård av interventionell kardiologiska patienter.

Baslinjedata kommer att samlas in enligt eCRF. Syntaxpoängen kommer att beräknas för alla patienter.

7.2 Tillvägagångssätt

Under proceduren kommer patienterna att få lämplig antikoagulering och andra terapier enligt sjukhusets standardpraxis.

QCA-analys rekommenderas före implantation av BIOFREEDOM-stenten, för korrekt storlek. IVUS-, VH-IVUS- och OCT-tekniker uppmuntras. Dessa bildverktyg kommer att bli föremål för undergruppsanalys.

7.3 Efter ingrepp (på sjukhus)

Data efter proceduren kommer att samlas in enligt eCRF

7.3.1 Uppföljningsmediciner mot trombocyter

Som tidigare informerats rekommenderas en varaktighet på minst 6 månader av DAPT med variationer som lämnas till operatörens gottfinnande enligt den tidigare uttryckta clinica-patientens egenskaper. Specifik typ av DAPT kommer att registreras enligt eCRF med hänsyn till den nya PARIS-klassificeringen av DAPT-avbrott

7.4 Klinisk uppföljning

• Klinisk uppföljning kommer att utföras 30 dagar, 3, 6 månader, 1 år och sedan årligen upp till 5 år efter indexförfarandet: kontorsbesök uppmuntras efter indexförfarandet genom telefonkontakt eller kontorsbesök. Kontorsbesök kommer att uppmuntras. Den angiografiska uppföljningen kommer att vara kliniskt driven.

7.5 Angiografisk uppföljning

Den angiografiska uppföljningen kommer att vara kliniskt driven. Patienter som genomgår angiouppföljning och IVUS- eller OCT-uppföljning kommer dock att inkluderas i subgruppsanalyser och bedömas av interna observatörer.

8. BEDÖMNING AV HÄNDELSER

För att minimera partiskhet vid bedömning av MACCE-resultat kommer dessa händelser att bedömas av en oberoende Clinical Event Committee. En styrelse för datasäkerhet och övervakning kommer också att inrättas.

9. STATISTISK ANALYS

9.1 Statistisk översikt

Uppgifterna kommer att granskas av en datasäkerhets- och övervakningsnämnd.

Datasäkerhets- och övervakningsnämnden kommer också att ansvara för:

• Att avgöra om den insamlade informationen är tillräcklig för att uppnå målen
• Rekommendera ändringar av den statistiska analysplanen för att ta itu med ytterligare forskningsfrågor baserat på granskning av data

9.2 Analys Population

Alla patienter som är framgångsrikt registrerade kommer att inkluderas i analysen. 9.3 Provstorleksberäkningar och antaganden

Eftersom detta är ett observationsregister som syftar till att kvantifiera effektuppskattningar utan direkta jämförelser med andra enheter för kranskärlsangioplastik, förlitade vi oss på konfidensintervallprofilering för att motivera provstorleken, utan att fortsätta med formell kraftanalys. Den huvudsakliga analysen kommer att vara en övergripande och omfattande analys och det kommer att planeras som den primära analytiska metoden för alla patienter med kranskärlssjukdom och indikation för PCI. Följaktligen beräknade vi att ett målprov på 1000 patienter kommer att möjliggöra beräkning av någorlunda exakta 95 % konfidensintervall. Specifikt, om man antar en MACE-frekvens på 8,0 % efter 1 år (i enlighet med RUDI 2-studien och LEADERS FREE , skulle konfidensintervall beräknade med den justerade Wald-metoden vara 7,1 % till 9,6 % för ett urval av 1 000 patienter (punktuppskattning 80/1000 [ 8,0 %]). Med tanke på att registret syftar till att återspegla verkliga patienter och praxis, övervägs inga föreskrifter för att begränsa eller begränsa patientregistreringen .

9.4 Statistiska analyser Kontinuerliga effektmått kommer att sammanfattas genom att presentera det totala antalet patienter, medelvärde, standardavvikelse, median, minimum och maximum. Tabellering av kategoriska parametrar kommer att innehålla räkningar och procentsatser. Resultaten kommer att sammanfattas som både en diskret och en kontinuerlig variabel med den metod som beskrivs ovan. Överlevnadsanalys kommer att utföras med Kaplan-Meier-metoden. Statistisk slutledning kommer att baseras på beräkningen av 95 % konfidensintervall med den justerade Wald-metoden. Ytterligare analyser kommer att involvera nyckelundergrupper definierade enligt baslinje, lesion och proceduregenskaper, med statistisk signifikans inställd på 5 % 2-tailed nivå. Specifikt kommer Student t, Fisher exakta och log-rank tester att användas för sådana bivariata analyser, medan multivariabel linjär regression, logistisk regression och Cox proportionella riskanalyser kommer att användas för att justera för konfounders.

10. DIREKTÅTKOMST TILL KÄLLDATA/DOKUMENT

Utredaren/institutionen kommer att tillåta direkt åtkomst till källdata/dokument för att registerrelaterad övervakning, revisioner, MEC-granskning och myndighetsinspektioner ska kunna utföras.

Som en del av det informerade samtycket kommer utredaren eller utredaren att få tillstånd för registerövervakare eller tillsynsmyndigheter att i förtroende granska alla register som identifierar patienterna i detta register.

11. KVALITETSKONTROLL OCH KVALITETSSÄKRING

11.1 Protokoll och godkännande av informerat samtycke Huvudutredaren på varje plats måste bekräfta och godkänna innehållet i protokollet innan deltagande i detta register. Huvudutredaren kommer också att få skriftligt godkännande av protokollet, formuläret för informerat samtycke och andra registerrelaterade dokument från MEC. Dessutom kommer utredaren att vidta nödvändiga åtgärder för pågående registergodkännande på sin plats enligt fastställda procedurer av MEC.

Utredaren kommer att informera MEC om framstegen för detta register på regelbunden basis tills registret är färdigställt enligt krav från MEC.

Utredaren kommer att lämna in eventuella ändringar av protokollet samt tillhörande ändringar av formuläret för informerat samtycke och skaffa skriftligt MEC-godkännande före implementering enligt krav från MEC.

11.2 Övervakning

En övervakningsplan kommer att upprättas. Fjärrövervakning av CRO och källdokumentanalys för händelser under studieperioden av en oberoende evenemangskommitté kommer att utföras för att säkerställa efterlevnad av protokollet och tillämpliga regulatoriska krav.

12. DATAHANTERING OCH REGISTRERINGSHANTERING

Under registrets varaktighet kommer utredaren att upprätthålla fullständig och korrekt dokumentation inklusive men inte begränsat till följande: medicinska journaler, registerförlopp, laboratorierapporter, elektroniska fallrapportformulär, undertecknade formulär för informerat samtycke, enhetsserienummer för övervakning av fel, korrespondens med MEC och registerövervakare/sponsor, SAE-rapporter och information om patientavbrott eller slutförande av registret.

12.1 Källdokumentation

• Anamnes/fysiskt tillstånd hos patienten innan inblandning i registret tillräckligt för att verifiera kriterier för protokollinmatning
• Daterade och undertecknade anteckningar på dagen för inträde i registret som hänvisar till sponsor, protokollnummer, patient-ID-nummer och ett uttalande om att informerat samtycke erhölls
• Daterade och undertecknade anteckningar från varje patientbesök
• Rapporterade biverkningar och deras lösning, inklusive stöddokument såsom sammanfattningar av utskrivningar, kateteriseringslaboratorierapporter, EKG och labbresultat inklusive dokumentation av platsmedvetenhet om SAE och utvärdering av biverkningar av utredares enhetsrelation.
• Anteckningar om Dual Anti Platelet Therapy mediciner som tas under registret
• (inklusive start- och stoppdatum)
• Patientens tillstånd vid slutförande av eller uttag ur registret
• Alla andra uppgifter som krävs för att styrka uppgifter som har skrivits in i CRF

12.2 Ifyllande av elektronisk ärenderapport

Primär datainsamling baserad på källdokumenterade sjukhus- och/eller kliniköversikter kommer att utföras tydligt och korrekt av platspersonal som utbildats i protokollet och eCRF-komplettering. eCRF-data kommer att samlas in för alla patienter som är registrerade.

13. ETISK HENSYN

13.1 Den medicinska etiska kommittén granskar godkännandet av den medicinska etiska kommittén (MEC) för protokollet och formuläret för informerat samtycke/annan skriftlig information som ges till patienten kommer att erhållas av huvudutredaren på varje undersökningsplats innan deltagande i detta register. Inga ändringar kommer att göras i protokollet eller formuläret för informerat samtycke eller annan skriftlig information som ges till patienten utan lämpliga godkännanden av MEC.

Tills registret är slutfört kommer utredaren att informera sin MEC om framstegen i detta register, enligt MEC-kraven.

Vidare kommer eventuella ändringar av protokollet samt tillhörande ändringar i formuläret för informerat samtycke att skickas till MEC och skriftligt godkännande erhålls före implementering, i enlighet med varje institutions MEC-krav.

BILAGA I: FÖRKORTNINGAR OCH Akronymer

%DS: procent diameter stenos AE: biverkning CABG: kransartär bypasstransplantat CE: Conformité Européene (EU) DAPT: Dual Anti-trombocytterapi DES: läkemedelsavgivande stent eCRF: elektronisk fallrapportformulär GCP: Good Clinical Practice IFU: Instruktioner för användning MACCE: större negativ hjärt- och cerebrovaskulär händelse MEC: medicinsk etisk kommitté MI: hjärtinfarkt PCI: perkutan kranskärlsintervention SAE: allvarlig biverkning TLR: revaskularisering av målskada TVR: revaskularisering av målkärl