Biofrihed Stent i alle kommernde befolkning

1. INTRODUKTION

   RUDI FREE REGISTRY på den polymerfrie DES (BIOFREEDOM) for koronararteriesygdom er et investigator-initieret, prospektivt, multicenter register over alle-kommere patienter med indikation for perkutan koronar intervention. Dette register vil indskrive 1000 patienter på cirka 10 steder i det italienske territorium, hvor BIOFREEDOM har myndighedsgodkendelse og er kommercielt tilgængelig.

2. BAGGRUNDSINFORMATION

2.1 Udvikling af koronar enhed

I 1977 udførte Andreas Grüntzig den første ballon-koronar angioplastik, en revolutionerende behandling, der førte til fødslen af ​​et nyt speciale, "interventionel kardiologi". Siden den banebrydende procedure kulminerede omfattende udviklinger og fremskridt i, at perkutan koronar intervention (PCI) er en af ​​de hyppigst udførte invasive medicinske procedurer i klinisk praksis i dag. Koronar stenting blev bredt implementeret efter offentliggørelsen af ​​det skelsættende BENESTENT-studie og STRESS, begge med beviser, der indikerer, at stenting er sikkert i fravær af antikoaguleringsterapi med brug af dobbelt anti-blodpladebehandling (DAPT) og/eller tilstrækkelig stentudlægning for at undgå stent-trombose-fænomenet. I 1999 blev koronar stenting udført i 84,2 % af PCI-procedurerne; men på trods af deres åbenlyse fordele var der forbundet problemer og bekymringer. Mest bemærkelsesværdigt og ud over risikoen for trombose opstod et iatrogent problem i form af in-stent neointimal hyperplasi. Den dramatiske reduktion i restenoserater, set med brugen af ​​disse DES sammenlignet med BMS, har været den væsentligste drivkraft bag den eksponentielle vækst af PCI som behandling for patienter med koronararteriesygdom (CAD). Selv lægemiddeleluerende permanente metalliske stents har dog nogle kort- og langsigtede begrænsninger: en stadig uklar varighed af dobbelt trombocythæmmende behandling, som er stærkt forbundet med risikoen for stent-trombose, der, selv om den er sjælden, er en ildevarslende begivenhed med dårlig prognose. Holdbare polymerer i første generation af DES, der udløser overfølsomhedsreaktioner og kronisk inflammation i karlagene, kan faktisk fremme stent-trombose. Derfor, for at overvinde disse sene uønskede virkninger ved at reducere arteriel vægtoksicitet, er der udviklet nye DES-platforme med mere biokompatible holdbare polymerer, bionedbrydelige polymerer eller polymerfrie.

2.2 BIOFREEDOM teknologi

Den Biolimus A9-belagte BioFreedom er en lægemiddelbelagt stent (DCS), der består af en stentplatform i rustfrit stål med en struktureret abluminal overflade, hvorpå BA9 i opløsningsmiddel påføres. Den lægemiddelbelagte stent krympes på et indføringssystem, som omfatter en højtryks, semi-eftergivende ballon, der er inkorporeret på den distale spids af et hurtigudskiftningskatetersystem. Indføringssystemet har to røntgenfaste markører inde i ballonen, som fluoroskopisk markerer stentens ender for at lette korrekt stentplacering. Til dette forsøg vil BioFreedom DCS være tilgængelig i 6 nominelle stentdiametre (2,25-4,0 mm), syv længder (8-28 mm) og en dosis Biolimus A9 på 15,6 μg/mm stentlængde. Efter implantation frigiver stenten således det anti-proliferative middel direkte ind i karvæggen uden brug af nogen polymer i belægningen, hvorved polymerassocierede vævsreaktioner elimineres. BA9 er ekstremt lipofilt, og når det først er optaget af karvæggen, en proces, der er 98 % fuldført efter 4 uger i en dyremodel, bliver stenten en BMS. I en svinemodel efter 28 og 180 dage var BioFreedom-stents forbundet med en inflammationsscore, der var signifikant lavere end Cypher sirolimus-eluerende polymer-coatede stents, og svarende til den, der blev observeret med BMS. Det er derfor rimeligt at antage, at denne DCS kan have en sikkerhedsfordel med en mindre afhængighed af langvarig DAPT end en polymer-associeret DES. Enhedens anti-proliferative effektivitet blev vurderet i BioFreedoms første-i-mand-forsøg. To forskellige BA9-doser på BioFreedom-stenten blev sammenlignet med Taxus Liberté-stenten hos 182 lavrisikopatienter, hvoraf 92 % gennemgik kontrolangiografi efter 4 eller 12 måneder. DAPT blev anbefalet i mindst 6 måneder for alle patienter. Det primære endepunkt var en non-inferioritetssammenligning mellem BioFreedom standarddosis og Taxus af gennemsnitligt sent lumentab i stent efter 12 måneder (P = 0,001). Derudover blev median sent-tab i stent sammenlignet blandt de tre grupper i undersøgelsen, hvilket resulterede i værdier på 0,17 mm for standarddosis (15,6 μg/mm), 0,22 mm for den lave dosis (7,8 μg/mm) og 0,35 mm for Taxus-stenten (standarddosis vs. Taxus: overlegenhed P = .11). Efter 2 år var klinisk drevet mållæsionsrevaskularisering (TLR) 3,4 % for standarddosis BioFreedom, 9,9 % for den lave dosis og 5,0 % for Taxus (ns). Der var ingen ST hos nogen patient op til 2 år. Baseret på disse resultater blev standarddosisanordningen valgt til yderligere klinisk evaluering. For nylig er rationalet og designet af LEADERS FREE-studiet blevet offentliggjort: En randomiseret dobbeltblind sammenligning af BioFreedom-lægemiddelbelagt stent vs Gazelle-barmetalstent hos patienter med høj blødningsrisiko ved brug af et kort (1 måned) forløb med dobbelt antiblodplade terapi. I alt 2456 patienter, der anses for at have høj risiko for blødning, vil blive randomiseret på en dobbeltblind måde til BioFreedom lægemiddel-coated stent eller til en kontrolarm (Gazelle bare metal stent). Begge grupper vil kun blive behandlet med DAPT i løbet af 1 måned, efterfulgt af langtids aspirin alene. Ved 1-års opfølgning vil det primære sikkerhedsendepunkt (en sammensætning af hjertedød, myokardieinfarkt og stenttrombose) blive vurderet ved en non-inferioritetsanalyse, og det primære effektmål (klinisk drevet revaskularisering af mållæsion) ved en overlegenhed analyse. Dette forsøg skulle hjælpe med bedre at karakterisere en overset undergruppe af PCI-patienter og kvantificere både deres trombotiske og blødningsrisici.

2.2 STUDIEENHED

Enheden, der skal bruges i dette register, er Biolimus A9-coated BioFreedom stent (DCS) System fremstillet af Biosensors. Biofreedom-stenten refererer til et system, der består af den lægemiddelbelagte stent, som er krympet på et leveringssystem (se brugsanvisningen for detaljer vedrørende indikationer for brug, kontraindikationer, systemforberedelse, forholdsregler og advarsler).

3 REGISTRERINGSMÅL

Formålet med nærværende register er at undersøge de proceduremæssige såvel som de langsigtede kliniske resultater med hensyn til sikkerhed og effektivitet af den polymerfrie DES-teknologi hos alle tilkommende patienter med indikation for perkutan koronar intervention.

4 REGISTRERINGSFLOW OG KLINISK OPFØLGNINGSPLAN

RUDI FREE REGISTRY er et prospektivt multicenter nationalt register, der evaluerer sikkerheden og effektiviteten i forhold til proceduremæssige og kliniske resultater af BIOFREEDOM-stenten i daglig brug hos alle patienter med indikation for PCI. Alle læsionsundersæt er inkluderet. Ophør med DAPT vil blive overladt til operatørens skøn i henhold til patienternes forskellige kliniske karakteristika (høj blødningsrisiko, stabil og ACS-population).

4.1 Antal patienter, der skal registreres og patientopfølgning

RUDI FREE REGISTRY vil tilmelde cirka 1000 point på omkring 10 steder i hele det italienske territorium, hvor Biofreedom-stenten har regulatorisk godkendelse og er kommercielt tilgængelig.

Patienterne vil have klinisk opfølgning ved telefonisk kontakt eller kontorbesøg.

4.2 Foranstaltninger truffet for at undgå og minimere skævhed

For at minimere skævhed i vurderingen af ​​MACCE-resultater vil disse begivenheder blive bedømt af en uafhængig komité.

4.3 Klinisk opfølgningsplan: 30 dage, 3, 6 måneder, 1 år og derefter årligt op til 5 år efter indeksproceduren.

Angiografisk opfølgning vil blive udført iskæmidrevet 5. RESULTATER/ENDPOINTS

Resultaterne er som angivet nedenfor:

5.1 Primære sikkerhedsendepunkter: den kumulative hierarkiske forekomst af alvorlige uønskede hjertehændelser (MACCE) defineret som: hjertedød, ikke-dødelig myokardieinfarkt (MI), slagtilfælde og ARC-defineret stenttrombose på ethvert tidspunkt og blødning defineret i henhold til BARC-klassifikationen .

5.2 Primære effektmål: klinisk drevet mållæsionsrevaskularisering (TLR).

5.3 Effektparametre: TLR og TVR op til 5 års opfølgning. 5.4 Sikkerheds "patientorienterede" parametre: alle forårsager dødelighed, enhver myokardieinfarkt, stenttrombose baseret på ARC klassifikationen, op til 5 års opfølgning. Data om brug af dobbelt antitrombocytbehandling vil også blive indsamlet og analyseret i henhold til forskellen med hensyn til varighed (i henhold til operatørens skøn) og ophør i henhold til den nye klassificering af PARIS-undersøgelsen

6. PATIENTER

6.1 Patientpopulation

Patienter, der er tilmeldt dette register, vil være mandlige og kvindelige patienter, der stammer fra den generelle interventionel kardiologiske population, som opfylder inklusions- og eksklusionskriterierne. RUDI FREE REGISTRY vil indskrive 1000 patienter på ca. 10 steder i hele det nationale territorium (se afsnit 4.1).

6.2 Patientscreening og informeret samtykke

6.2.1 Patientscreening Alle patienter indlagt til PCI med Biofreedom-stent bør evalueres for deltagelse i registret.

6.2.2 Informeret samtykke

Investigatoren eller den udpegede, som er blevet trænet i protokollen, vil forklare arten og omfanget af registret og informere patienten om de potentielle risici og fordele ved deltagelse og dokumentere samtykke til behandling med en Biofreedom-stent i henhold til standard hospitalspraksis. Til dette register skal patienten give samtykke til dataindsamling og opfølgningsbesøg. Alle patienter (eller lovligt autoriserede patienters repræsentanter, hvis det er relevant) skal underskrive, dato og klokkeslæt, som Medical Ethics Committee (MEC) godkendte informeret samtykke forud for dataindsamling til dette register. Indhentning af samtykket, udlevering af kopi til patienten samt dato og klokkeslæt skal dokumenteres i patientens journal. Formularen til informeret samtykke skal underskrives af efterforskeren. Derudover skal det underskrevne informerede samtykke opbevares i patientens journal.

6.3 Berettigelseskriterier

6.3.1 Generelle berettigelseskriterier

Patienter, der er tilmeldt dette register, vil være mandlige og kvindelige patienter, der stammer fra den generelle interventionel kardiologiske population, som er planlagt til PCI- og BIOFREEDOM-implantation. Alle patienter indlagt for PCI bør evalueres for deltagelse i registret. Valget af denne stent vil blive overladt til operatørens skøn under hensyntagen til den koronare anatomi, læsionskarakteristika, patientegenskaber. Patienter skal opfylde inklusionskriterierne for at komme i betragtning til registret. Hvis nogle af eksklusionskriterierne er opfyldt, vil patienten blive udelukket fra den kliniske evaluering og kan ikke registreres.

På baggrund af patientkarakteristika vil DAPT-anbefalingen blive overladt til operatørens skøn i henhold til PCI-retningslinjer og basale kliniske patientkarakteristika med hensyn til høj blødningsrisikofunktion, stabile og ACS-patienter. Data om brug af dobbelt trombocythæmmende terapi vil også blive indsamlet og analyseret med en særligt fokus på forskellige DAPT-ophør (ophør, afbrydelse og afbrydelse) som defineret i PARIS-registret.

6.4 Patientseponering

Når de er registreret, skal hver patient forblive i registret, indtil den påkrævede opfølgningsperiode er afsluttet. dog er en patients deltagelse frivillig, og patienten har ret til at trække sig til enhver tid uden straf eller tab af ydelse. Tænkelige årsager til afbrydelse kan omfatte, men ikke være begrænset til, følgende:

• Patient frivillig tilbagetrækning
• Patienttilbagetrækning af læge som klinisk indiceret
• Patient mistet til opfølgning: Hvis patienten går glip af to på hinanden følgende planlagte opfølgningstidspunkter, og forsøg på at kontakte patienten mislykkes, anses patienten for at være tabt til opfølgning.

Ingen yderligere data er nødvendige og vil blive registreret fra patienter, når de er trukket ud af registret. Patienter vil ikke blive erstattet.

6.5 Fuldførelse af registreringsdatabasen

En eCRF-registreringsformular skal udfyldes, når:

• patienten anses for tabt til opfølgning i henhold til ovenstående definition eller
• patienten udtræder af registret eller
• investigator trækker patienten ud af registret eller

• patientens opfølgning afsluttes, når registeropfølgningen er afsluttet (se afsnit 4.3 for detaljer)

  7. BEHANDLING OG TIDSPLAN FOR BEGIVENHEDER

Behandlingsstrategien vil blive fastlagt af investigator. Det er påkrævet, at hver tilmeldt investigator gennemgår den seneste Biofreedom IFU og vurderer kontraindikationerne, advarslerne og forsigtighedssektionerne med hensyn til risici og fordele ved behandling af potentielle patienter.

7.1 Grundlinje

Patientforberedelse vil være i overensstemmelse med standard hospitalspolitik for pleje af interventionel kardiologiske patienter.

Basisdata vil blive indsamlet i henhold til eCRF. Syntaks-score vil blive beregnet for alle patienter.

7.2 Fremgangsmåde

Under proceduren vil patienter modtage passende antikoagulering og andre behandlinger i henhold til standard hospitalspraksis.

QCA-analyse anbefales før implantation af BIOFREEDOM-stenten for korrekt størrelse. IVUS, VH-IVUS og OCT teknikker tilskyndes. Disse billeddannelsesværktøjer vil blive genstand for undergruppeanalyse.

7.3 Efter indgreb (på hospitalet)

Data efter proceduren vil blive indsamlet i henhold til eCRF

7.3.1 Opfølgende trombocythæmmende medicin

Som tidligere informeret anbefales en varighed på mindst 6 måneder af DAPT med variationer overladt til operatørens skøn i henhold til den tidligere udtrykte clinica-patients karakteristika. Specifik type DAPT vil blive registreret i henhold til eCRF i betragtning af den nye PARIS-klassificering af DAPT-ophør

7.4 Klinisk opfølgning

• Klinisk opfølgning vil blive udført efter 30 dage, 3, 6 måneder, 1 år og derefter årligt op til 5 år efter indeksproceduren: Kontorbesøg opfordres efter indeksproceduren ved telefonisk kontakt eller kontorbesøg. Kontorbesøg vil blive tilskyndet. Den angiografiske opfølgning vil være klinisk styret.

7.5 Angiografisk opfølgning

Den angiografiske opfølgning vil være klinisk styret. Patienter, der gennemgår angioopfølgning og IVUS- eller OCT-opfølgning, vil dog blive inkluderet i undergruppeanalyse og bedømt af interne observatører.

8. BETYDNING AF BEGIVENHEDER

For at minimere bias i vurderingen af ​​MACCE-resultater vil disse hændelser blive bedømt af en uafhængig Clinical Event Committee. Der vil også blive oprettet et datasikkerheds- og overvågningsudvalg.

9. STATISTISK ANALYSE

9.1 Statistisk oversigt

Dataene vil blive gennemgået af et datasikkerheds- og overvågningsudvalg.

Datasikkerheds- og overvågningsudvalget vil også være ansvarlig for:

• Afgøre, om indsamlede oplysninger er tilstrækkelige til at opfylde målene
• Anbefaling af ændringer til den statistiske analyseplan for at løse yderligere forskningsspørgsmål baseret på gennemgang af dataene

9.2 Analyse Population

Alle patienter, der er registreret med succes, vil blive inkluderet i analysen. 9.3 Prøvestørrelsesberegninger og antagelser

Da dette er et observationsregister, der sigter mod at kvantificere effektestimater uden direkte sammenligninger med andre anordninger til koronar angioplastik, stolede vi på konfidensintervalprofilering til prøvestørrelsesbegrundelse uden at fortsætte med formel kraftanalyse. Hovedanalysen vil være en overordnet og omfattende analyse, og det vil være den primære analytiske tilgang for alle-tilkommende patienter med koronararteriesygdom og indikation for PCI. Derfor beregnede vi, at en målprøve på 1000 patienter vil muliggøre beregningen af ​​rimeligt præcise 95 % konfidensintervaller. Specifikt, hvis man antager en MACE-rate på 8,0 % efter 1 år (i overensstemmelse med RUDI 2-undersøgelsen og LEADERS FREE , ville konfidensintervaller beregnet med den justerede Wald-metode være 7,1 % til 9,6 % for en prøve på 1000 patienter (punktestimat 80/1000 [ 8,0 %]). I betragtning af, at registret sigter mod at afspejle patienter og praksis i den virkelige verden, overvejes ingen forudsætning om at begrænse eller begrænse patientindskrivning .

9.4 Statistiske analyser Kontinuerlige endepunkter vil blive opsummeret ved at præsentere det samlede antal patienter, gennemsnit, standardafvigelse, median, minimum og maksimum. Tabulation af kategoriske parametre vil omfatte tællinger og procenter. Resultaterne vil blive opsummeret som både en diskret og en kontinuert variabel ved hjælp af metoden beskrevet ovenfor. Overlevelsesanalyse vil blive udført med Kaplan-Meier metoden. Statistisk inferens vil være baseret på beregningen af ​​95 % konfidensintervaller ved brug af den justerede Wald-metode. Yderligere analyser vil involvere nøgleundergrupper defineret i henhold til baseline, læsion og proceduremæssige træk, med statistisk signifikans sat til 5 % 2-tailed niveau. Specifikt vil Student t, Fisher eksakte og log-rank tests blive brugt til sådanne bivariate analyser, hvorimod multivariabel lineær regression, logistisk regression og Cox proportional hazard analyser vil blive brugt til at justere for konfoundere.

10. DIREKTE ADGANG TIL KILDEDATA/DOKUMENTER

Efterforskeren/institutionen vil tillade direkte adgang til kildedata/dokumenter med henblik på at udføre registerrelateret overvågning, revisioner, MEC-gennemgang og lovmæssige inspektioner.

Som en del af det informerede samtykke vil investigatoren eller den udpegede person indhente tilladelse til, at registermonitorer eller regulerende myndigheder i fortrolighed kan gennemgå alle optegnelser, der identificerer patienterne i dette register.

11. KVALITETSKONTROL OG KVALITETSSIKRING

11.1 Protokol og godkendelse af informeret samtykke Den primære efterforsker på hvert websted skal bekræfte og acceptere indholdet af protokollen før deltagelse i dette register. Principal Investigator vil også opnå skriftlig godkendelse af protokollen, informeret samtykkeformular og andre registerrelaterede dokumenter fra MEC. Derudover vil efterforskeren tage de nødvendige handlinger for løbende godkendelse af registeret på deres websted i henhold til fastlagte procedurer i MEC.

Investigatoren vil informere MEC om fremskridtene i dette register på regelmæssig basis, indtil registreringen er færdiggjort som krævet af MEC.

Efterforskeren vil indsende eventuelle ændringer til protokollen samt tilknyttede ændringer i informeret samtykkeformular og indhente skriftlig MEC-godkendelse før implementering som krævet af MEC.

11.2 Overvågning

Der vil blive udarbejdet en overvågningsplan. Fjernovervågning af CRO'en og kildedokumentanalyse for begivenheder i hele undersøgelsesperioden af ​​en uafhængig begivenhedskomité vil blive udført for at sikre overholdelse af protokollen og gældende lovkrav.

12. DATAHÅNDTERING OG REGISTRERING

I hele registreringsperioden vil investigator vedligeholde fuldstændig og nøjagtig dokumentation, herunder, men ikke begrænset til, følgende: medicinske journaler, registerfremskridt, laboratorierapporter, elektroniske sagsrapportformularer, underskrevne informerede samtykkeformularer, enhedsserienumre til overvågning af fejl, korrespondance med MEC og registermonitor/sponsor, SAE-rapporter og oplysninger om patientafbrydelse eller færdiggørelse af registeret.

12.1 Kildedokumentation

• Sygehistorie/fysiske tilstand hos patienten før involvering i registret tilstrækkelig til at verificere protokolindtastningskriterier
• Daterede og underskrevne noter på dagen for indtastning i registret med henvisning til sponsor, protokolnummer, patient-id-nummer og en erklæring om, at informeret samtykke er opnået
• Daterede og underskrevne notater fra hvert patientbesøg
• Rapporterede uønskede hændelser og deres løsning, herunder understøttende dokumenter, såsom udskrivningsresuméer, kateteriseringslaboratorierapporter, EKG'er og laboratorieresultater, herunder dokumentation af lokalitetsbevidsthed om SAE'er og vurdering af AE'er af investigatorens enhedsforhold.
• Bemærkninger vedrørende Dual Anti-blodpladeterapi-medicin taget under registreringen
• (inklusive start- og stopdatoer)
• Patientens tilstand ved afslutning af eller udtræden af ​​registret
• Alle andre data, der er nødvendige for at underbygge data, der er indtastet i CRF

12.2 Udfyldelse af elektronisk sagsrapport

Primær dataindsamling baseret på kildedokumenterede hospitals- og/eller klinikdiagramgennemgange vil blive udført klart og præcist af stedets personale, der er uddannet i protokollen og eCRF-afslutning. eCRF-data vil blive indsamlet for alle patienter, der er registreret.

13. ETISK OVERVEJELSE

13.1 Den medicinske etiske komité Gennemgang af den medicinske etiske komités (MEC) godkendelse af protokollen og formularen til informeret samtykke/andre skriftlige oplysninger, der er givet til patienten, vil blive indhentet af hovedforskeren på hvert undersøgelsessted før deltagelse i dette register. Der vil ikke blive foretaget ændringer i protokollen eller formularen til informeret samtykke eller anden skriftlig information, der gives til patienten, uden passende godkendelser fra MEC.

Indtil registret er afsluttet, vil efterforskeren informere sin MEC om forløbet af dette register i henhold til MEC-kravene.

Yderligere vil eventuelle ændringer til protokollen samt tilknyttede ændringer i informeret samtykkeformular blive indsendt til MEC og skriftlig godkendelse opnået før implementering i henhold til hver institutions MEC-krav.

BILAG I: FORKORTELSER OG Akronymer

%DS: procentdiameter stenose AE: uønsket hændelse CABG: koronararterie-bypassgraft CE: Conformité Européene (EU) DAPT: Dual Anti-blodpladeterapi DES: lægemiddeleluerende stent eCRF: elektronisk Case Report Form GCP: Good Clinical Practice IFU: Brugsanvisning MACCE: større uønsket hjerte- og cerebrovaskulær hændelse MEC: medicinsk etisk komité MI: myokardieinfarkt PCI: perkutan koronar intervention SAE: alvorlig bivirkning TLR: revaskularisering af mållæsion TVR: revaskularisering af målkar