Stent Biofreedom en toda la población de Comer

1. INTRODUCCIÓN

   El REGISTRO RUDI FREE sobre el DES sin polímeros (BIOFREEDOM) para la enfermedad de las arterias coronarias es un registro multicéntrico, prospectivo e iniciado por un investigador de todos los pacientes con indicación de intervención coronaria percutánea. Este Registro inscribirá a 1000 pacientes en aproximadamente 10 sitios en todo el territorio italiano donde BIOFREEDOM tiene aprobación regulatoria y está disponible comercialmente.

2. INFORMACIÓN DE CONTEXTO

2.1 Evolución del dispositivo coronario

En 1977 Andreas Grüntzig realizó la primera angioplastia coronaria con balón, un tratamiento revolucionario que supuso el nacimiento de una nueva especialidad, la "cardiología intervencionista". Desde ese procedimiento pionero, los desarrollos y avances extensos culminaron en que la intervención coronaria percutánea (ICP) es uno de los procedimientos médicos invasivos realizados con mayor frecuencia en la práctica clínica actual. La colocación de stents coronarios se implementó ampliamente después de la publicación del ensayo histórico BENESTENT y STRESS, ambos con evidencia que indica que la colocación de stents es segura en ausencia de terapia anticoagulante con el uso de terapia antiplaquetaria dual (DAPT) y/o el despliegue adecuado de stents para evitar el fenómeno de la trombosis del stent. Para 1999, la colocación de stents coronarios se realizó en el 84,2% de los procedimientos de PCI; sin embargo, a pesar de sus obvias ventajas, hubo problemas y preocupaciones asociados. En particular, y además del riesgo de trombosis, surgió un problema iatrogénico en forma de hiperplasia neointimal en el stent. La drástica reducción en las tasas de reestenosis, observada con el uso de estos DES en comparación con los BMS, ha sido la principal fuerza impulsora detrás del crecimiento exponencial de la PCI como tratamiento para pacientes con enfermedad de las arterias coronarias (CAD). Sin embargo, incluso los stents metálicos permanentes liberadores de fármacos tienen algunas limitaciones a corto y largo plazo: una duración aún incierta de la terapia antiplaquetaria dual que está fuertemente relacionada con el riesgo de trombosis del stent que, aunque infrecuente, es un evento siniestro con mal pronóstico. Los polímeros duraderos en la primera generación de DES, que desencadenan reacciones de hipersensibilidad e inflamación crónica en las capas de los vasos, pueden promover la trombosis del stent. Por lo tanto, con el fin de superar estos efectos indeseables tardíos mediante la reducción de la toxicidad de la pared arterial, se han desarrollado nuevas plataformas DES con polímeros duraderos más biocompatibles, polímeros biodegradables o sin polímeros.

2.2 Tecnología BIOLIBERTAD

El BioFreedom recubierto con Biolimus A9 es un stent recubierto de fármaco (DCS) que consiste en una plataforma de stent de acero inoxidable con una superficie abluminal texturizada sobre la que se aplica BA9 en solvente. El stent recubierto con fármaco se engarza en un sistema de suministro que incluye un globo semiflexible de alta presión incorporado en la punta distal de un sistema de catéter de suministro de intercambio rápido. El sistema de colocación tiene dos marcadores radiopacos dentro del globo, que marcan fluoroscópicamente los extremos del stent para facilitar la colocación adecuada del stent. Para esta prueba, el BioFreedom DCS estará disponible en 6 diámetros de stent nominales (2,25-4,0 mm), siete longitudes (8-28 mm), y una dosis de Biolimus A9 de 15,6 μg/mm de longitud del stent. Después de la implantación, el stent libera así el agente antiproliferativo directamente en la pared del vaso, sin el uso de ningún polímero en el revestimiento, eliminando así las respuestas tisulares asociadas al polímero. BA9 es extremadamente lipofílico, y una vez que es absorbido por la pared del vaso, un proceso que se completa en un 98 % a las 4 semanas en un modelo animal, el stent se convierte en un BMS. En un modelo porcino a los 28 y 180 días, los stents BioFreedom se asociaron con una puntuación de inflamación que fue significativamente más baja que los stents recubiertos con polímero liberador de sirolimus Cypher, y similar a la observada con BMS. Por lo tanto, es razonable plantear la hipótesis de que esta DCS puede tener una ventaja de seguridad, con una menor dependencia del TAPD prolongado que un SLF asociado a polímeros. La eficacia antiproliferativa del dispositivo se evaluó en el primer ensayo en humanos de BioFreedom. Se compararon dos dosis diferentes de BA9 en el stent BioFreedom con el stent Taxus Liberté en 182 pacientes de bajo riesgo, el 92% de los cuales se sometieron a una angiografía de control a los 4 o 12 meses. Se recomendó TAPD durante al menos 6 meses para todos los pacientes. El criterio principal de valoración fue una comparación de no inferioridad entre la dosis estándar de BioFreedom y Taxus de la pérdida media de luz tardía en el stent a los 12 meses (p = 0,001). Además, se comparó la mediana de pérdida tardía intrastent entre los tres grupos del estudio, lo que resultó en valores de 0,17 mm para la dosis estándar (15,6 μg/mm), 0,22 mm para la dosis baja (7,8 μg/mm) y 0,35 mm para el stent Taxus (dosis estándar vs Taxus: superioridad p = 0,11). A los 2 años, la revascularización de la lesión diana (TLR) impulsada clínicamente fue del 3,4 % para la dosis estándar de BioFreedom, del 9,9 % para la dosis baja y del 5,0 % para Taxus (ns). No hubo ST en ningún paciente hasta 2 años. En base a estos resultados, se seleccionó el dispositivo de dosis estándar para una evaluación clínica adicional. Recientemente se ha publicado la justificación y el diseño del ensayo LEADERS FREE: una comparación aleatorizada doble ciego del stent recubierto de fármaco BioFreedom frente al stent de metal desnudo Gazelle en pacientes con alto riesgo de hemorragia que utilizan un ciclo corto (1 mes) de tratamiento antiplaquetario doble. terapia. Un total de 2456 pacientes considerados con alto riesgo de sangrado serán aleatorizados en forma doble ciego al stent recubierto de fármaco BioFreedom oa un brazo de control (stent de metal desnudo Gazelle). Ambos grupos serán tratados con TAPD durante 1 mes solamente, seguido de aspirina a largo plazo sola. En el seguimiento de 1 año, el criterio principal de valoración de seguridad (una combinación de muerte cardíaca, infarto de miocardio y trombosis del stent) se evaluará mediante un análisis de no inferioridad, y el criterio principal de valoración de eficacia (revascularización de la lesión diana impulsada clínicamente) mediante un análisis de superioridad. análisis. Este ensayo debería ayudar a caracterizar mejor a un subconjunto de pacientes con ICP desatendidos y cuantificar sus riesgos trombóticos y hemorrágicos.

2.2 DISPOSITIVO DE ESTUDIO

El dispositivo que se utilizará en este registro es el sistema de stent BioFreedom (DCS) recubierto con Biolimus A9 fabricado por Biosensors. El stent Biofreedom se refiere a un sistema que consiste en el stent recubierto de fármaco que se engarza en un sistema de colocación (consulte las instrucciones de uso para obtener detalles sobre las indicaciones de uso, las contraindicaciones, la preparación del sistema, las precauciones y las advertencias).

3 OBJETIVO DEL REGISTRO

El objetivo del presente registro es investigar los resultados clínicos a largo plazo y de procedimiento en términos de seguridad y eficacia de la tecnología DES sin polímeros en todos los pacientes con indicación de intervención coronaria percutánea.

4 FLUJO DE REGISTRO Y HORARIO DE SEGUIMIENTO CLÍNICO

El REGISTRO RUDI FREE es un registro nacional multicéntrico prospectivo que evalúa la seguridad y eficacia en términos de resultados clínicos y de procedimiento del stent BIOFREEDOM en uso diario en todos los pacientes con indicación de ICP. Se incluyen todos los subconjuntos de lesiones. El cese del TAPD quedará a criterio del operador según las diferentes características clínicas de los pacientes (alto riesgo hemorrágico, población estable y con SCA).

4.1 Número de Pacientes a Registrar y Seguimiento de Pacientes

El REGISTRO RUDI FREE inscribirá aproximadamente 1000 pts en aproximadamente 10 sitios en todo el territorio italiano donde el stent Biofreedom tiene aprobación regulatoria y está disponible comercialmente.

Los pacientes tendrán seguimiento clínico por contacto telefónico o visitas al consultorio.

4.2 Medidas tomadas para evitar y minimizar el sesgo

Para minimizar el sesgo en la evaluación de los resultados de MACCE, estos eventos serán adjudicados por un comité independiente.

4.3 Plan de seguimiento clínico: 30 días, 3, 6 meses, 1 año y luego anual hasta 5 años después del procedimiento índice.

El seguimiento angiográfico se realizará por isquemia 5. RESULTADOS/PUNTOS FINALES

Los resultados son los que se especifican a continuación:

5.1 Puntos finales primarios de seguridad: la incidencia jerárquica acumulada de eventos cardíacos adversos mayores (MACCE) definidos como: muerte cardíaca, infarto de miocardio (IM) no fatal, accidente cerebrovascular y trombosis del stent definida por ARC en cualquier momento y sangrado definido según la clasificación BARC .

5.2 Criterios de valoración primarios de la eficacia: revascularización de la lesión diana (TLR) impulsada clínicamente.

5.3 Parámetros de eficacia: TLR y TVR hasta 5 años de seguimiento. 5.4 Parámetros de seguridad "orientados al paciente": todas las causas de mortalidad, cualquier infarto de miocardio, trombosis del stent según la clasificación ARC, hasta 5 años de seguimiento. También se recopilarán y analizarán los datos sobre el uso de la terapia antiplaquetaria dual según la diferencia en términos de duración (a criterio del operador) y cese según la nueva clasificación del estudio PARIS

6. PACIENTES

6.1 Población de pacientes

Los pacientes inscritos en este registro serán pacientes masculinos y femeninos derivados de la población general de cardiología intervencionista que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión. El REGISTRO LIBRE RUDI inscribirá a 1000 pacientes en aproximadamente 10 sitios a lo largo del territorio nacional (ver sección 4.1).

6.2 Evaluación del paciente y consentimiento informado

6.2.1 Selección de pacientes Todos los pacientes ingresados ​​para PCI con stent Biofreedom deben ser evaluados para participar en el registro.

6.2.2 Consentimiento informado

El investigador o la persona designada, que ha recibido capacitación sobre el protocolo, explicará la naturaleza y el alcance del registro e informará al paciente sobre los posibles riesgos y beneficios de la participación, y documentará el consentimiento para el tratamiento con un stent Biofreedom de acuerdo con la práctica hospitalaria estándar. Para este registro el paciente debe consentir la recolección de datos y visitas de seguimiento. Todos los pacientes (o los representantes de los pacientes legalmente autorizados, si corresponde) deben firmar, fecha y hora el consentimiento informado aprobado por el Comité de Ética Médica (MEC) antes de la recopilación de datos para este registro. La obtención del consentimiento, la entrega de una copia al paciente, junto con la fecha y la hora, debe quedar documentada en la historia clínica del paciente. El formulario de consentimiento informado debe ser firmado por el investigador. Además, el consentimiento informado firmado debe conservarse en la historia clínica del paciente.

6.3 Criterios de elegibilidad

6.3.1 Criterios generales de elegibilidad

Los pacientes inscritos en este registro serán pacientes masculinos y femeninos derivados de la población general de cardiología intervencionista que están programados para la implantación de PCI y BIOFREEDOM. Todos los pacientes ingresados ​​para PCI deben ser evaluados para participar en el registro. La elección de este stent quedará a discreción de los operadores considerando la anatomía coronaria, características de las lesiones, características de los pacientes. Los pacientes deben cumplir con los criterios de inclusión para ser considerados para el registro. Si se cumple alguno de los criterios de exclusión, el paciente será excluido de la evaluación clínica y no podrá ser registrado.

Sobre la base de las características de los pacientes, la recomendación de TAPD se dejará a discreción del operador de acuerdo con las pautas de PCI y las características clínicas basales del paciente en términos de características de alto riesgo de sangrado, pacientes estables y con SCA. Los datos sobre el uso de la terapia antiplaquetaria dual también se recopilarán y analizarán con un enfoque particular en diferentes cese de DAPT (descontinuación, interrupción e interrupción) como se define en el registro de PARIS.

6.4 Interrupción del paciente

Una vez registrado, cada paciente permanecerá en el registro hasta completar el período de seguimiento requerido; sin embargo, la participación de un paciente es voluntaria y el paciente tiene derecho a retirarse en cualquier momento sin penalización ni pérdida de beneficios. Las razones concebibles para la interrupción pueden incluir, entre otras, las siguientes:

• Retiro voluntario del paciente
• Retirada del paciente por el médico según indicación clínica
• Paciente perdido durante el seguimiento: si el paciente pierde dos puntos de tiempo de seguimiento programados consecutivos y los intentos de contactar al paciente no tienen éxito, entonces se considera que el paciente ha perdido el seguimiento.

No se necesitan datos adicionales y se registrarán de los pacientes una vez que se retiren del registro. Los pacientes no serán reemplazados.

6.5 Finalización del Registro

Se debe completar un formulario de finalización del registro eCRF cuando:

• el paciente se considera perdido durante el seguimiento según la definición anterior o
• el paciente se da de baja del registro o
• el investigador retira al paciente del registro o

• el seguimiento del paciente finaliza una vez que se completa el seguimiento del registro (consulte la Sección 4.3 para obtener más detalles)

  7. TRATAMIENTO Y HORARIO DE EVENTOS

La estrategia de tratamiento será determinada por el investigador. Se requiere que cada investigador que se inscriba revise las instrucciones de uso de Biofreedom más recientes y evalúe las secciones de contraindicaciones, advertencias y precauciones con respecto a los riesgos y beneficios para el tratamiento de pacientes potenciales.

7.1 Línea base

La preparación del paciente estará de acuerdo con la política estándar del hospital para el cuidado de pacientes de cardiología intervencionista.

Los datos de referencia se recopilarán según el eCRF. La puntuación de sintaxis se calculará en todos los pacientes.

7.2 Procedimiento

Durante el procedimiento, los pacientes recibirán la anticoagulación adecuada y otras terapias de acuerdo con la práctica hospitalaria estándar.

Se recomienda el análisis QCA antes de la implantación del stent BIOFREEDOM, para determinar el tamaño correcto. Se recomiendan las técnicas IVUS, VH-IVUS y OCT. Estas herramientas de imagen serán objeto de análisis de subgrupos.

7.3 Posprocedimiento (dentro del hospital)

Los datos posteriores al procedimiento se recopilarán según eCRF

7.3.1 Medicamentos antiplaquetarios de seguimiento

Como se informó anteriormente, se recomienda una duración mínima de 6 meses de TAPD con variaciones que se dejan a discreción del operador de acuerdo con las características clínicas expresadas anteriormente del paciente. El tipo específico de TAPD se registrará según eCRF considerando la nueva clasificación PARIS de cese de TAPD

7.4 Seguimiento clínico

• El seguimiento clínico se realizará a los 30 días, 3, 6 meses, 1 año y luego anualmente hasta 5 años después del procedimiento índice: se alienta la visita al consultorio después del procedimiento índice por contacto telefónico o visitas al consultorio. Se alentará la visita a la oficina. El seguimiento angiográfico será controlado clínicamente.

7.5 Seguimiento angiográfico

El seguimiento angiográfico será controlado clínicamente. Sin embargo, los pacientes que se sometan a seguimiento de angio y seguimiento de IVUS u OCT se incluirán en el análisis de subgrupos y serán juzgados por observadores internos.

8. ADJUDICACIÓN DE EVENTOS

Para minimizar el sesgo en la evaluación de los resultados de MACCE, estos eventos serán adjudicados por un Comité de Eventos Clínicos independiente. También se establecerá una Junta de Monitoreo y Seguridad de Datos.

9. ANÁLISIS ESTADÍSTICO

9.1 Resumen estadístico

Los datos serán revisados ​​por una Junta de Monitoreo y Seguridad de Datos.

La Junta de Seguridad y Vigilancia de Datos será también responsable de:

• Determinar si la información recopilada es suficiente para abordar los objetivos
• Recomendar modificaciones al plan de análisis estadístico para abordar preguntas de investigación adicionales basadas en la revisión de los datos.

9.2 Población de análisis

Todos los pacientes que se registren correctamente se incluirán en el análisis. 9.3 Cálculos y supuestos del tamaño de la muestra

Siendo este un registro observacional cuyo objetivo es cuantificar las estimaciones del efecto sin comparaciones directas con otros dispositivos para la angioplastia coronaria, nos basamos en el perfil de intervalo de confianza para la justificación del tamaño de la muestra, sin proceder con un análisis de potencia formal. El análisis principal será un análisis global e integral y se planificará el enfoque analítico primario de todos los pacientes con enfermedad arterial coronaria e indicación de ICP. En consecuencia, calculamos que una muestra objetivo de 1000 pacientes permitirá el cálculo de intervalos de confianza del 95 % razonablemente precisos. Específicamente, suponiendo una tasa de MACE del 8,0% a 1 año (de acuerdo con el estudio RUDI 2 y LEADERS FREE, los intervalos de confianza calculados con el método de Wald ajustado serían del 7,1% al 9,6% para una muestra de 1000 pacientes (estimación puntual 80/1000 [ 8,0%]). Dado que el registro tiene como objetivo reflejar los pacientes y la práctica del mundo real, no se considera ninguna previsión para limitar o restringir la inscripción de pacientes.

9.4 Análisis estadísticos Los criterios de valoración continuos se resumirán presentando el número total de pacientes, la media, la desviación estándar, la mediana, el mínimo y el máximo. La tabulación de parámetros categóricos incluirá conteos y porcentajes. Los resultados se resumirán como una variable discreta y continua utilizando el método descrito anteriormente. El análisis de supervivencia se realizará con el método de Kaplan-Meier. La inferencia estadística se basará en el cálculo de intervalos de confianza del 95 % utilizando el método de Wald ajustado. Los análisis adicionales incluirán subgrupos clave definidos de acuerdo con las características iniciales, de la lesión y del procedimiento, con una significación estadística establecida en el nivel de 2 colas del 5 %. Específicamente, las pruebas t de Student, exacta de Fisher y log-rank se utilizarán para dichos análisis bivariados, mientras que la regresión lineal multivariable, la regresión logística y los análisis de riesgos proporcionales de Cox se utilizarán para ajustar los factores de confusión.

10. ACCESO DIRECTO A DATOS/DOCUMENTOS DE ORIGEN

El investigador/institución permitirá el acceso directo a los datos/documentos de origen para que se realicen el monitoreo, las auditorías, la revisión de MEC y las inspecciones reglamentarias relacionadas con el registro.

Como parte del consentimiento informado, el investigador o la persona designada obtendrá permiso para que los supervisores del registro o las autoridades reguladoras revisen, en forma confidencial, cualquier registro que identifique a los pacientes en este registro.

11. CONTROL DE CALIDAD Y GARANTÍA DE CALIDAD

11.1 Protocolo y Aprobación del Consentimiento Informado El Investigador Principal en cada sitio debe confirmar y estar de acuerdo con el contenido del protocolo antes de participar en este registro. Además, el Investigador Principal obtendrá la aprobación por escrito del protocolo, el formulario de consentimiento informado y otros documentos relacionados con el registro del MEC. Además, el investigador tomará las medidas necesarias para la aprobación continua del registro en su sitio según los procedimientos establecidos por el MEC.

El investigador informará periódicamente al MEC sobre el progreso de este registro hasta que se complete, según lo requiera el MEC.

El investigador presentará cualquier enmienda al protocolo, así como los cambios asociados al formulario de consentimiento informado, y obtendrá la aprobación por escrito del MEC antes de la implementación, según lo requiera el MEC.

11.2 Monitoreo

Se establecerá un plan de seguimiento. Se llevará a cabo el monitoreo remoto por parte del CRO y el análisis de los documentos fuente de los eventos a lo largo del período de estudio por parte de un Comité de eventos independiente para garantizar el cumplimiento del protocolo y los requisitos reglamentarios aplicables.

12. MANEJO DE DATOS Y MANTENIMIENTO DE REGISTROS

Mientras dure el registro, el investigador mantendrá documentación completa y precisa que incluye, entre otros, lo siguiente: registros médicos, registros de progreso del registro, informes de laboratorio, formularios electrónicos de informes de casos, formularios de consentimiento informado firmados, números de serie de dispositivos para monitorear fallas, correspondencia con el MEC y el monitor/patrocinador del registro, informes SAE e información sobre la interrupción del paciente o la finalización del registro.

12.1 Documentación de origen

• Historial médico/condición física del paciente antes de su participación en el registro suficiente para verificar los criterios de ingreso al protocolo
• Notas fechadas y firmadas el día de la entrada en el registro que hagan referencia al patrocinador, el número de protocolo, el número de identificación del paciente y una declaración de que se obtuvo el consentimiento informado.
• Notas fechadas y firmadas de cada visita del paciente
• Los eventos adversos informados y su resolución, incluidos los documentos de respaldo, como resúmenes de alta, informes de laboratorio de cateterismo, ECG y resultados de laboratorio, incluida la documentación del conocimiento del sitio de los SAE y la evaluación de la relación del dispositivo del investigador de los EA.
• Notas sobre los medicamentos de la Terapia Antiplaquetaria Dual tomados durante el registro
• (incluidas las fechas de inicio y fin)
• Condición del paciente al finalizar o retirarse del registro
• Cualquier otro dato requerido para corroborar los datos ingresados ​​en el CRF

12.2 Completar el formulario de reporte de caso electrónico

La recopilación de datos primarios basada en revisiones de historias clínicas y/o hospitales documentados de origen será realizada de manera clara y precisa por personal del sitio capacitado en el protocolo y la finalización del eCRF. Los datos del eCRF se recopilarán para todos los pacientes registrados.

13. CONSIDERACIÓN ÉTICA

13.1 Revisión del comité de ética médica El investigador principal de cada sitio de investigación obtendrá la aprobación del protocolo y el formulario de consentimiento informado/otra información escrita proporcionada al paciente por el Comité de ética médica (MEC) antes de la participación en este registro. No se realizarán cambios al protocolo o formulario de consentimiento informado u otra información escrita proporcionada al paciente sin las aprobaciones correspondientes del MEC.

Hasta que se complete el registro, el Investigador informará a su MEC sobre el progreso de este registro, según los requisitos del MEC.

Además, cualquier enmienda al protocolo, así como los cambios asociados al formulario de consentimiento informado, se presentarán al MEC y se obtendrá la aprobación por escrito antes de la implementación, de acuerdo con los requisitos del MEC de cada institución.

ANEXO I: ABREVIATURAS Y SIGLAS

%DS: porcentaje de estenosis del diámetro AE: evento adverso CABG: injerto de derivación de arteria coronaria CE: Conformité Européene (EU) DAPT: Terapia dual antiplaquetaria DES: stent liberador de fármaco eCRF: Formulario de informe de caso electrónico GCP: Buenas prácticas clínicas IFU: Instrucciones de uso MACCE: evento cardíaco y cerebrovascular adverso mayor MEC: comité de ética médica MI: infarto de miocardio PCI: intervención coronaria percutánea SAE: evento adverso grave TLR: revascularización de la lesión diana TVR: revascularización del vaso diana